DERIVADOS 2-OXO-AZEPAN SUSTITUIDOS CON FLÚOR.

Los compuestos de la fórmula general **Fórmula** en la que R1 es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno,

o es arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido por halógeno; R2 es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiloxi C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, O-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o está sustituido por C(O)-NR''2, (CR2)m-C(O)-R', heteroarilo o S(O)2-alquilo C1-C7; R3/R3', R4/R4' y R5/R5' son independientemente el uno del otro hidrógeno o flúor, en la que al menos uno de R4/R4' 15 o R5/R5' es siempre flúor; R' es arilo o hidroxi; R'' es hidrógeno, cicloalquilo o es heterocicloalquilo; R es hidrógeno o alquilo C1-C7; m es 0, 1, 2 o 3; y a sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos

La invención se refiere a compuestos de fórmula general

**(Ver fórmula)**

I

en la que 5

R1 es alquilo inferior sustituido por halógeno, o es arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido por halógeno;

R2 es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, 10 alquiloxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, O-alquilo inferior sustituido por halógeno o está sustituido por C(O)-NR''2, (CR2)m-C(O)-R', heteroarilo o S(O)2-alquilo inferior;

R3/R3', R4/R4' y R5/R5' son independientemente el uno del otro 15 hidrógeno o flúor, en el que al menos uno de R4/R4' o R5/R5' es siempre flúor;

R' es arilo o hidroxi;

R'' es hidrógeno, cicloalquilo o es heterocicloalquilo;

R es hidrógeno o alquilo inferior; 20

m es 0, 1, 2 o 3;

y a sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de las mismas.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior " significa un grupo de cadena saturada sencilla o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos 5 son los grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alcoxi inferior" significa un grupo en el que el residuo alquilo es como se ha definido antes, y que está unido mediante un átomo de oxígeno.

El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor y 10 bromo.

El término “arilo” significa un radical hidrocarbono monovalente cíclico aromático que consiste en uno o más anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático en su naturaleza, por ejemplo fenilo o naftilo. El grupo arilo 15 preferido es fenilo.

El término “heteroarilo” significa un radical carbocíclico monovalente aromático, que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en N, O o S, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 20 piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, [1,2,4]-triazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, oxazolilo, o isoxazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son piridilo, tienilo, triazinilo, furilo o tiazolilo. 25

El término “heterocicloalquilo” significa un radical hidrocarbono no aromático que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste en N, O o

S, por ejemplo oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolinilo, piperidinilo o pirrolidinilo. 5

El término “cicloalquilo” significa un anillo carbocíclico saturado, que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.

El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos orgánicos e 10 inorgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. 15

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de la -secretasa y los compuestos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de cánceres comunes, lo que incluye pero no se limita a carcinomas cervicales y 20 carcinomas de mama, y neoplasias del sistema hematopoyético.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia a edad avanzada. Patológicamente, la EA se caracteriza por la deposición en el cerebro de amiloide en placas extracelulares y ovillos intracelulares 25 neurofibrilares. Las placas de amiloide se componen principalmente de péptidos de amiloide (péptidos Abeta) que se originan a partir de la proteína precursora de la -

Amiloide (APP) mediante una serie de pasos de escisión proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, siendo las más abundantes las proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas ellas se originan a partir de un único gen mediante un corte y empalme diferencial. Los 5 péptidos Abeta derivan del mismo dominio que la APP pero se diferencian en los extremos N- y C-terminal, siendo las especies principales de 40 y 42 aminoácidos de longitud.

Los péptidos Abeta se producen a partir de APP mediante la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticos denominados 10 - y -secretasa. La -secretasa escinde en primer lugar en el dominio extracelular de la APP justo fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene los dominios TM- y citoplasmático (CTF). La CTF es el sustrato de la -secretasa, que corta 15 en varias posiciones adyacentes del TM para producir los péptidos A y el fragmento citoplasmático. La mayoría de los péptidos Abeta es de 40 aminoácidos de longitud (A40), y una especie tiene 2 aminoácidos adicionales en su extremo C-terminal. Esta última se cree que es el péptido amiloide más 20 patogénico.

La -secretasa es una aspartilproteasa típica. La -secretasa es una actividad proteolítica que consiste en varias proteínas, siendo su composición exacta no del todo conocida. Sin embargo, las presenilinas son componentes 25 esenciales de esta actividad y pueden representar un nuevo grupo de aspartilproteasas atípicas, que cortan en el TM de sus sustratos, y que ellas mismas son proteínas politópicas

de membrana. Otros componentes esenciales de la -secretasa pueden ser la presenilina, nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2. Son sustratos probados de la -secretasa la APP y las proteínas de la familia del receptor Notch, sin embargo, la -secretasa tiene una baja especificidad de 5 sustrato y puede escindir otras proteínas de membrana no relacionadas con APP y Notch. Se ha demostrado mediante métodos genéticos, es decir, la eliminación de los genes de la presenilina 1 y 2 o bien del gen de la nicastrina, que la -secretasa es absolutamente necesaria para la señalización 10 Notch. Esto se confirmó a continuación mediante un tratamiento con inhibidores específicos de la -secretasa.

Los receptores Notch no son sólo esenciales en el desarrollo embrionario sino que también tienen un papel crítico en varios tejidos del organismo adulto que continúan 15 proliferando y diferenciándose, por ejemplo, las células hematopoyéticas y los epitelios del intestino y la piel. La señalización de los receptores Notch ocurre mediante una secuencia ordenada de sucesos: la unión a un ligando del grupo Delta o Jagged, la escisión del dominio extracelular 20 por una proteasa ADAM (TACE) y la posterior escisión por la -secretasa dentro del dominio transmembrana Notch. La última escisión resulta en la liberación del dominio citoplasmático, que entonces se transloca al núcleo donde actúa con otras proteínas como regulador de un grupo 25 específico de genes.

Se ha demostrado claramente un papel de Notch en la oncogénesis humana en la Leucemia Linfoblástica Aguda de

células T (T-ALL). Algunos casos raros de T-ALL muestran una translocación cromosómica (7:9) que da lugar a una activación constitutiva de Notch1. Recientemente se ha descrito que alrededor del 50% de todas los casos de T-ALL tienen una mutación puntual en el receptor Notch1 que 5 también causa una sobreactivación. Se ha demostrado que el crecimiento de algunas líneas celulares derivadas de tales leucemias era sensible al tratamiento con inhibidores de la -secretasa, lo que confirma el papel esencial de la señalización Notch1. 10

Un papel más general de Notch en la oncogénesis se discute en varias publicaciones recientes que describen que su señalización es necesaria para el mantenimiento del fenotipo neoplásico en las células transformadas con ras. La desregulación de la vía de señalización de ras se encuentra 15 en un conjunto de cánceres comunes, lo que incluye los carcinomas cervicales y los carcinomas de mama....

1. Los compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

I

en la que

R1 es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es arilo o 5 heteroarilo, no sustituido o sustituido por halógeno;

R2 es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiloxi C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por 10 halógeno, O-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o está sustituido por C(O)-NR''2, (CR2)m-C(O)-R', heteroarilo o S(O)2-alquilo C1-C7;

R3/R3', R4/R4' y R5/R5' son independientemente el uno del otro hidrógeno o flúor, en la que al menos uno de R4/R4' o 15 R5/R5' es siempre flúor;

R' es arilo o hidroxi;

R'' es hidrógeno, cicloalquilo o es heterocicloalquilo;

R es hidrógeno o alquilo C1-C7;

m es 0, 1, 2 o 3; 20

y a sales de adición ácida farmacéuticamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

2. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en

la reivindicación 1, en los que R4/R4' son ambos flúor y R1 es fenilo, sustituido por halógeno.

3. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y/o C(O)-N(R'')2. 5

4. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, los cuales son

4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-N-ciclopropil-benzamida o

4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-10 azepan-3-il)-amino]-metil}-3-fluoro-N-pirrolidin-1-il-benzamida.

5. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en la reivindicación 2, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y alcoxi C1-C7. 15

6. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5 los cuales son

4-cloro-N-(2,3-difluoro-4-metoxi-bencil)-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-bencenosulfonamida.

7. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en 20 la reivindicación 2, en los que R2 es fenilo, sustituido por halógeno y heteroarilo.

8. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, el cual es

4-cloro-N-((R)-5,5-difluoro-2-oxo-azepan-3-il)-N-[2-25 fluoro-4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencil]-bencenosulfo-namida.

9. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en

la reivindicación 2, en los que R2 es fenilo, sustituido por (CR2)mC(O)-R'.

10. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 9, los cuales son

ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-diflu-5 oro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-propiónico o

ácido 3-(4-{[(4-cloro-bencenosulfonil)-((R)-5,5-difluo-ro-2-oxo-azepan-3-il)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-butírico.

11. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en la reivindicación 1, en los que R1 es heteroarilo, 10 sustituido por halógeno.

12. Los compuestos de fórmula I como se han descrito en la reivindicación 1, en los que R1 es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno.

13. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I 15 como se ha descrito en la reivindicación 1, el cual comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula

R1-SO2-Cl III 20

para dar un compuesto de fórmula

I

**(Ver fórmula)**

en el que R1, R2, R3/R3', R4/R4' y R5/R5' poseen el significado descrito en la reivindicación 1, o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula

R2-CH2-hal V 5

en presencia de una base

o con un compuesto de fórmula

R2-CH2-OH VI

en presencia de Ph3P

para dar un compuesto de fórmula 10

I

en el que R1, R2, R3/R3', R4/R4' y R5/R5' poseen el significado descrito en la reivindicación 1, y

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. 15

14. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como se reivindica en la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 14 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de 20

cánceres comunes.

16. La utilización de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de cánceres comunes. 5