COMPUESTOS INHIBIDORES DE 11BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA DE TIPO 1.

Los compuestos de fórmula (I) son derivados de perhidroquinolina y porhidroisoquinolina y son útiles como principios activos farmacéuticos para la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-HSD1),

tales como glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200901402.

Solicitante: LABORATORIOS SALVAT, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: BARCELONA.

Inventor/es: CATENA RUIZ, JUAN LORENZO, SERRA COMAS,CARMEN, REY PUIGGROS,OSCAR, ANTOLIN HERNANDEZ,ALBERT.

Fecha de Solicitud: 4 de Junio de 2009.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 24 de Octubre de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D215/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado.
  • C07D215/20 C07D 215/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D215/58 C07D 215/00 […] › con heteroátomos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D217/06 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado por ácidos carbónico o carboxílico, o con sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D217/08 C07D 217/00 […] › con un heteroátomo unido directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4709 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/472 A61K 31/00 […] › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
  • C07D295/104 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › con los átomos de nitrógeno del ciclo, así como los átomos de oxígeno o de azufre unidos por enlaces dobles, unidos a la misma cadena carbonada, que no está interrumpida por carbociclos.

Fragmento de la descripción:

Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

La presente invención se refiere a derivados de perhidroquinolina y perhidroisoquinolina y métodos de tratamiento de ciertas enfermedades usando tales compuestos.

Estado de la técnica

Los glucocorticoides (cortisol en los humanos, corticosterona en ratones y ratas) son un grupo importante de adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y homeostáticos, y constituyen un elemento clave de la respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan a través de los receptores glucocorticoides intracelulares y, en algunos tejidos, a través de receptores mineralocorticoides, siendo ambos factores de transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides sobre los tejidos diana depende no sólo de las concentraciones de esferoides en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino también de los enzimas intracelulares que determinan de forma crítica hasta qué punto los glucocorticoides tendrán acceso a los receptores en forma activa. Las deshidrogenasas de 11beta-hidroxiesteroides (11beta-HSD) catalizan la interconversión entre el principal 11-hidroxi-glucocorticoide activo (cortisol en el hombre) y sus metabolitos 11-ceto inactivos (cortisona en el hombre).

El enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1, 11beta-HSD1) reconvierte los glucocorticoides inactivos en activos, desempeñando de este modo un papel importante en la modulación de la concentración de agonista celular y, por consiguiente, en la activación de receptores corticosteroides en los tejidos diana. Se ha descrito que la sobreexpresión de 11beta-HSD1 en adipocitos de ratones conduce a una obesidad visceral y al fenotipo similar al del síndrome metabólico. En su conjunto, estos datos confirman en gran manera el papel importante de 11beta-HSD1 en la inducción de la obesidad y el desequilibrio de la homeostasis de la glucosa y de los parámetros lipídicos. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta hormona podría reducir los niveles de glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parámetros lipídicos elevados y/o reducir el peso de sujetos obesos.

La primera indicación farmacológica de que la inhibición de la 11beta-HSD1 en el hombre podía tener efectos beneficiosos se ha conseguido empleando carbenoxolona, un fármaco antiulceroso que inhibe tanto la 11beta-HSD1 como la enzima afín 11beta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina, lo cual indica que la inhibición de la 11beta-HSD1 puede reducir los niveles de cortisol en las células y, por ello, minimizar algunos de sus efectos perjudiciales.

Los estudios realizados con el inhibidor inespecífico carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia de desarrollar inhibidores específicos de la 11beta-HSD1. La inhibición de la enzima 11beta-HSD2 es mal tolerada y provoca un aumento de la presión sanguínea. A diferencia de ello, la inhibición de la 11beta-HSD1 sería bien tolerada, porque se ha observado que los ratones "knockout" de 11beta-HSD1 están sanos y resisten la hiperglucemia provocada por la obesidad o el estrés (cf. Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, vol. 94, pp. 14924-14929). Otros estudios indican que los inhibidores de la 11beta-HSD1 pueden ser también beneficiosos para reducir la presión sanguínea elevada (cf. Masuzaki et al., J. Clin. Invest. 2003, vol. 112, pp. 83-90), para reducir la presión ocular (cf. Rauz et al., Q J Med 2003, vol. 96, pp. 481-490), para mejorar la capacidad cognitiva (cf. Sandeep et al., Proc Natl Acad Sci. USA 2004, vol. 101, pp. 6734-6739) o para mejorar las deficiencias asociadas con la enfermedad de Alzheimer. En su conjunto, la inhibición de la 11beta-HSD1 puede ser una estrategia segura y eficaz para tratar los síntomas del glaucoma, la diabetes, la obesidad y otras enfermedades.

Los glucocorticoides aumentan el riesgo de glaucoma por elevar la presión infraocular cuando se administran exógenamente y en ciertas condiciones de producción incrementada tales como el síndrome de Cushing. La elevación de la presión infraocular inducida por corticosteroides está causada por una resistencia incrementada al eflujo acuoso debido a cambios inducidos por glucocorticoides.

11beta-HSD1 se expresa en las células basales del epitelio corneal y las células epiteliales no pigmentadas. El mRNA receptor de glucocorticoides se ha detectado en el retículo trabecular, mientras que en las células epiteliales no pigmentadas estaba presente mRNA para el receptor glucocorticoide, el receptor mineralocorticoide y 11beta-HSD1. La administración de carbenoxolona a pacientes daba como resultado una disminución importante en la presión infraocular (cf. Rauz et al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2001, vol. 42, pp. 2037-2042), lo que sugiere un papel para los inhibidores de HSD1 en el tratamiento del glaucoma.

Se ha descrito la expresión de isoenzimas de 11beta-HSD en el ojo humano y de roedores (cf. Stokes et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000, vol. 41, pp. 1629-1638), en particular, 11beta-HSD1 en células epiteliales ciliares, lo que plantea la posibilidad de un papel en la producción de humor acuoso y en la regulación de la presión infraocular. En el humor acuoso, las concentraciones de cortisol son aproximadamente 14 veces superiores a las de cortisona. Esto sugiere en gran medida un predominio de actividad 11beta-reductasa HSD1. En un estudio controlado doble ciego con pacientes con glaucoma se observó que el tratamiento con carbenoxolona redujo significativamente la presión infraocular por lo que inhibidores de 11beta-HSD1 pueden representar una estrategia terapéutica adecuada para el tratamiento de glaucoma.

El documento WO2007026920 describe compuestos de N-arilamida y compuestos relacionados como inhibidores de la quinasa Rho (Rho kinase, ROCK), así como composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con ROCK.


El documento WO2006106423 describe compuestos N-piridil heterociclilsulfonamidas y su uso como moduladores de 11beta-HSD1.


El documento WO2006048330 describe compuestos N-bencilsulfonamidas y derivados relacionados como inhibidores de 11beta-HSD1, composiciones farmacéuticas y su uso en terapia.


El documento WO2003045367 describe compuestos derivados de piridilalquilurea, algunos de los cuales son estructuralmente próximos a los de la presente invención, pero con un uso distinto.


No obstante, es deseable proporcionar nuevos compuestos inhibidores de 11beta-HSD1.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de perhidroquinolina y perhidroisoquinolina de fórmula (I) que son efectivos como inhibidores de 11beta-HSD1 y presentan selectividad para 11beta-HSD1 con respecto a 11beta-HSD2.

Así, un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)


y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:

s y p son un número entero seleccionado de manera opuesta entre 0 y 1, de forma que cuando s es 1, p es 0 (para formar una perhidroquinolina) y cuando s es 0, p es 1 (para formar una perhidroisoquinolina).

Y es un birradical seleccionado entre CO, CS y SO2,

W1 y W2 pueden ser independientemente un enlace o un birradical seleccionado entre O, S y NR1, donde R1 es opcionalmente H, C1-4 alquilo o C3-10 cicloalquilo,

n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4,

V es un radical seleccionado entre -CO-T, -CS-T y -SO2-T o un radical seleccionado entre:


T es un grupo seleccionado entre NR2R3,...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)


y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde:

s y p son un número entero seleccionado de manera opuesta entre 0 y 1, de forma que cuando s es 1, p es 0 (para formar una perhidroquinolina) y cuando s es 0, p es 1 (para formar una perhidroisoquinolina),

Y es un birradical seleccionado entre CO, CS y SO2,

W1 y W2 pueden ser independientemente un enlace o un birradical seleccionado entre O, S y NR1, donde R1 se selecciona entre H, C1-4 alquilo y C3-10 cicloalquilo,

n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4,

V puede ser un radical seleccionado entre -CO-T, -CS-T y -SO2-T, o un radical seleccionado entre:


T es un grupo seleccionado entre NR2R3, R2, OR2 y SR2; o un grupo seleccionado entre



donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, COR4, SO2R4, C1-4 alquilo, arilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-10 cicloalquilo y heterociclo, donde

cuando R2 o R3 es un alquilo o un alquenilo éstos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, C3-10 cicloalquilo, arilo y heterociclo;

cuando R2 o R3 es un arilo, un cicloalquilo o un heterociclo, éstos pueden estar opcionalmente substituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, F, Cl, CN, NO2, COOH, COOR4, OR4, OCF3, SH, SR4, CONR4R5, SO2NR4R5, COR4, NR1COR4, OCOR4, SOR4, SO2R4 y heterociclo

donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, C1-4 alquilo, arilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-10 cicloalquilo y heterociclo,

donde R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, OH, OR4, F y Cl,

donde R10 se selecciona independientemente entre H, OH, F, C1-4 alquilo, COOR11, COR11, fenilo, bencilo, benzidrilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-10 cicloalquilo y heterociclo, y donde el alquilo, fenilo, bencilo, benzidrilo, cicloalquilo o heterociclo puede estar opcionalmente substituido por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, F, Cl, NO2, COOH, COOR4, OR4, OH, CF3, SH, SR4, CONR4R5, SO2NR4R5, COR4, NR1COR4, OCOR4, SOR4, SO2R4 y C1-4 alquilo;

y R11 se selecciona entre H, C1-4 alquilo y C3-10 cicloalquilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y se selecciona entre CO y SO2.

3. Compuesto según la reivindicación 1, donde W1 y W2 se seleccionan independientemente entre un enlace, S y NR1.

4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R1 es H.

5. Compuesto según la reivindicación 1, donde V se selecciona entre -CO-T, -CS-T y -SO2-T.

6. Compuesto según la reivindicación 1, donde V se selecciona entre


7. Compuesto según la reivindicación 1, donde T se selecciona entre NR2R3, R2, OR2 y SR2.

8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, COR4, SO2R4, C1-4 alquilo, fenilo, naftilo, C1-4 alquenilo, C3-10 cicloalquilo, y heterociclo, en particular, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2-(1-metilindol), quinolina, isoquinolina y 2-benzofuranilo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre C1-4 alquilo y C1-4 alquenilo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, donde R2 o R3 están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, fenilo, C3-10 cicloalquilo, hexenilo, naftilo y heterociclo, en particular piridina, 3-(1-Metilindol), 3-tiofenil y 2-furanil.

11. Compuesto según la reivindicación 8, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre fenilo y C3-10 cicloalquilo.

12. Compuesto según la reivindicación 11, donde R2 o R3 están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl y OR4.

13. Compuesto según la reivindicación 1, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre C1-4 alquilo, bencilo y fenilo.

14. Compuesto según la reivindicación 1; donde T se selecciona entre


15. Compuesto según la reivindicación 1, donde R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, OH, OR4, F y Cl, y donde R10 se selecciona independientemente entre H, OH, F, C1-4 alquilo, COOR11, COR11, fenilo, bencilo y benzidrilo.

16. Compuesto según la reivindicación 15, donde R10 se selecciona entre fenilo, bencilo y benzidrilo.

17. Compuesto según la reivindicación 16, donde R10 está opcionalmente substituido por uno o varios sustituyentes, seleccionados independientemente entre F, OR4, O, CF3, COR4 y C1-4 alquilo.

18. Compuesto según la reivindicación 1, donde R11 se selecciona entre H y C3-10 cicloalquilo.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde s es 0 y p es 1.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde s es 1 y p es 0.

21. Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso como principio activo farmacéutico.

22. Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para usar en la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados con 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1, 11beta-HSD1).

23. Compuesto según la reivindicación 22, donde la enfermedad causada por trastornos asociados con 11beta-HSD1 es glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración.

24. Compuesto según la reivindicación 22, donde la enfermedad causada por trastornos asociados con 11beta-HSD1 es glaucoma o síndrome metabólico.

25. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por trastornos asociados con 11beta-HSD1.

26. Uso según la reivindicación 25 donde la enfermedad causada por trastornos asociados con 11beta-HSD1 es glaucoma, presión ocular elevada, trastornos metabólicos, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome de Cushing, psoriasis, artritis reumatoide, alteraciones de la cognición, enfermedad de Alzheimer o neurodegeneración.

27. Uso según la reivindicación 25 donde la enfermedad causada por trastornos asociados con 11beta-HSD1 es glaucoma o síndrome metabólico.


 

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