Sal cristalina estable del éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5-trifluorobencilcarbámico.

Una sal de D-tartrato del compuesto I (éster 1-azabiciclo[2.2.

2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5- trifluorobencilcarbámico) de fórmula estructural:**Fórmula**

que presenta una estequiometría de sustancialmente 1:1 del compuesto I con respecto al ácido D-tartárico y en la forma de polimorfo cristalino I, caracterizada por un patrón de difractograma en polvo de rayos X con picos a º2θ a 4,6 ± 0,2, 5,6 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 11,9 ± 0,2, 14,0 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2 y 24,6 ± 0,2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/010012.

Solicitante: LABORATORIOS SALVAT, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: CATENA RUIZ, JUAN LORENZO, MASIP MASIP,ISABEL, HIDALGO RODRIGUEZ,JOSE, SERRA COMAS,MARIA DEL CARMEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/439 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • C07D453/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

PDF original: ES-2498819_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Sal cristalina estable del áster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5-tr¡fluorobenc¡lcarbámico CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere a una sal cristalina estable de áster 1-azablclclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3- fluorofenil-3,4,5-tr¡fluorobencilcarbámico y a formulaciones farmacéuticas de esta sal, en particular para uso médico incluyendo el tratamiento de incontinencia urinaria imperiosa u otras enfermedades que implican trastornos genitourinarios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El documento W2652 da a conocer el compuesto I (áster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3- fluorofenil-3,4,5-trifluorobencilcarbámico) que tiene la fórmula (I) siguiente

(I)

El compuesto I se da a conocer también en el documento W2484. Por otro lado, el compuesto I se muestra a modo de ejemplo como sal de clorhidrato en el documento W2353966 como un producto Intermedio en la síntesis de otros compuestos. Sin embargo, esta sal de adición de ácido conocida de la técnica anterior tenía la desventaja que su estabilidad fisicoquímica era escasa. Tras el almacenamiento o la formulación de dicha sal conocida, se observó la descomposición progresiva y de manera concomitante un aumento en la cantidad y el número de impurezas. Evidentemente, este problema se ve agravado adicionalmente en condiciones ambientales exigentes tales como luz, calor, humedad o acidez.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Ha sido particularmente difícil encontrar formas cristalinas estables, de áster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5-tr¡fluorobencilcarbámico. La sal de clorhidrato del compuesto I tiene la desventaja de ser sumamente higroscópica y cuando se purifica, la espuma blanca inicial se convierte rápidamente en una goma pegajosa debido a su captación de humedad. Por tanto, sigue existiendo una necesidad de una sal de áster 1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5-trifluorobenc¡lcarbámico que forme un sólido cristalino que tenga una morfología deseable, sea estable en presencia de agua y en condiciones de una alta humedad relativa (superior al 85 %) y pueda prepararse fácilmente a gran escala.

Ahora se ha encontrado que el problema mencionado anteriormente puede solucionarse con la sal de D-tartrato del compuesto I. La sal de D-tartrato es más estable que la sal de clorhidrato a temperatura ambiente, mejorada y a alta humedad relativa y en medios acuosos. Además, se ha encontrado que esta sal de D-tartrato en forma cristalina es estable, sumamente soluble en agua y fácil de manipular o procesar.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una sal de D-tartrato del compuesto I, (éster 1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5-trifluorobencilcarbámico) de fórmula estructural (II):

que posee una estequiometrfa de sustancialmente 1:1 del compuesto I con respecto al ácido D-tartárlco y en la forma de polimorfo cristalino I, que se caracteriza por un patrón de difractograma en polvo de rayos X con picos a °29 tal como se muestra en la figura 1.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describió anteriormente, con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de la invención se refiere a una sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describió anteriormente para su uso como un medicamento.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de una sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describió anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado que implica trastornos genitourinarios, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria y más particularmente para el tratamiento de vejiga hiperactiva.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describió anteriormente para usar como un medicamento, en particular en el tratamiento de una enfermedad o estado que implica trastornos genitourinarios, más en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria y aún más particularmente para el tratamiento de vejiga hiperactiva.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: muestra un difractograma en polvo de rayos X (XRPD) de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, polimorfo I (obtenido usando radiación de cobre Ka) preparada en el ejemplo 2.

Figura 2: muestra un difractograma en polvo de rayos X (XRPD) de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, polimorfo II (obtenido usando radiación de cobre Ka) preparada en el ejemplo 3.

Figura 3: muestra una DSC de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 2.

Figura 4: muestra una DSC de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 3.

Figura 5: muestra una DSC de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 4.

Figura 6: muestra una DSC de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 5.

Figura 7: muestra una DVS (sorción dinámica de vapor) de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 1.

Figura 8: muestra un FT-Raman de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 1.

Figura 9: muestra un FT-Raman de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 3.

Figura 1: muestra un FT-Raman de una sal de D-tartrato cristalina del compuesto I, preparada en el ejemplo 4. Figura 11: muestra diferencias de FT-Raman entre polimorfos diferentes (figuras 8, 9 y 1).

Detalles adicionales de las figuras se revelan en los ejemplos a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una sal de D-tartrato del compuesto I. El D-tartrato proporciona las propiedades óptimas para la formulación debido a su estabilidad y tiene la fórmula estructural (II):

Con el fin de considerarse como un candidato para su desarrollo adicional como producto farmacéutico, un compuesto debe no solo presentar propiedades biológicas deseables, sino también propiedades físicas que permitan su uso en la fabricación de una composición farmacéutica. En particular, el compuesto debe formar un sólido estable, preferiblemente cristalino, que pueda formularse y fabricarse fácilmente.

Los estudios de formación de sales proporcionan un medio para alterar las características fisicoquímicas y biológicas resultantes de un fármaco sin modificar su estructura química. Una forma de sal puede tener una influencia drástica en las propiedades del fármaco. La selección de una sal adecuada está parcialmente establecida por el rendimiento, la velocidad y la cantidad de la estructura cristalina. Además, la higroscoplcldad, la estabilidad, la solubilidad y el perfil de proceso de la forma de sal son consideraciones importantes. La solubilidad de una forma de sal puede afectar a su Idoneidad para su uso como un fármaco. Donde la solubilidad acuosa es baja, es decir inferior a 1 mg/ml, la velocidad de disolución en la administración in vivo puede limitar la velocidad en el proceso de absorción conduciendo a una biodisponibilidad escasa. La hlgroscopicidad es también una característica importante. Los compuestos que tienen una baja hlgroscopicidad tienden a tener una mejor estabilidad y un procesamiento más fácil. La estabilidad a humedad relativa baja y alta es deseable en un producto que va a usarse o venderse en una amplia diversidad de entornos.

Los autores de la invención han encontrado que es difícil obtener una sal adecuada del compuesto I para una formulación farmacéutica. La presente invención ha superado estos problemas con la sal de D-tartrato dada a conocer en el presente documento, que es cristalina, es relativamente no higroscópica y generalmente tiene mejores propiedades físicas que otras sales del compuesto. Además, se ha encontrado que el contenido final de impurezas puede reducirse de manera significativa mediante la precipitación de la sal de D-tartrato del compuesto I tal como se describe en el presente documento.

Para seleccionar la sal más adecuada del compuesto I y minimizar las propiedades higroscópicas no deseadas del clorhidrato se sometieron a prueba varios ácidos. Se disolvió la base libre del compuesto I en etanol caliente y después se añadió la solución de ácido en etanol caliente. Después se agitó la mezcla y se calentó durante 3 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente mediante evaporación. Los ácidos sometidos a prueba... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Una sal de D-tartrato del compuesto I (éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-íl¡co del ácido (R)-3-fluorofenil-3,4,5- trifluorobencllcarbámico) de fórmula estructural:

que presenta una estequlometría de sustancialmente 1:1 del compuesto I con respecto al ácido D-tartárico y en la forma de polimorfo cristalino I, caracterizada por un patrón de difractograma en polvo de rayos X con picos a °2 a 4,6 ± ,2, 5,6 ± ,2, 9,2 ± ,2, 1, ± ,2, 1,8 ± ,2, 11,9 ± ,2, 14, ± ,2, 15,9 + ,2, 16,4 ± ,2, 16,8 ± ,2, 18,9 ± ,2, 19,2 ± ,2, 19,6 ± ,2, 2,9 ± ,2, 21,8 ± ,2, 22,3 ± ,2, 23, ± ,2, 24, ± ,2 y 24,6 ± ,2.

La sal según la reivindicación 1, que es una sal cristalina sustancialmente anhidra.

Una composición farmacéutica que comprende una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para usar como un medicamento.

Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección que implica trastornos genitourinarios.

Uso de una sal según la reivindicación 5 en el que la enfermedad que implica trastornos genitourinarios es incontinencia urinaria.

Uso de una sal según la reivindicación 5 en el que la enfermedad que implica trastornos genitourinarios es vejiga hiperactiva.

Una sal según la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que implica trastornos genitourinarios.

Un sal para uso según la reivindicación 8 en el que la enfermedad que implica trastornos genitourinarios es incontinencia urinaria.

Una sal para uso según la reivindicación 8 en el que la enfermedad que implica trastornos genitourinarios es vejiga hiperactiva.


 

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