Disoluciones acuosas transparentes de acetónido de fluocinolona para el tratamiento de la infamación de oído.

Composición farmacéutica ótica estéril sin conservantes en forma de una disolución acuosa transparente quecomprende los siguientes componentes,

en porcentajes en p/v:

(i) un 0,01-0,10% de Acetónido de Fluocinolona, opcionalmente acompañado por un 0,1-0,8% deCiprofloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(ii) un total del 0,5-4,0% de uno o más tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables con un valor deequilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) entre 14 y 18;

(iii) un total del 0,5-4,0% de uno o más agentes de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptables;(iv) un total del 0,05-1,00% de uno o más agentes de aumento de la viscosidad farmacéuticamente aceptables;

(v) opcionalmente, una cantidad de uno o más agentes de ajuste del pH farmacéuticamente aceptables en c.s.para ajustar el pH a 4,0-5,0; y

(vi) agua

Disoluciones acuosas transparentes de acetónido de fluocinolona para el tratamiento de la inflamación de oído

La presente invención se refiere a composiciones de Acetónido de Fluocinolona como principio activo farmacéutico antiinflamatorio, para el uso en el tratamiento de la inflamación de oído, acompañada opcionalmente por infección 5 bacteriana.

Técnica anterior

El Acetónido de Fluocinolona es un corticosteroide antiinflamatorio usado satisfactoriamente para el tratamiento tópico de la inflamación de oído. Se conoce en combinación con un antibacteriano y un antiséptico para el tratamiento de infecciones del oído externo o medio (véase por ejemplo el documento US 20090111780 A1) .

El Acetónido de Fluocinolona (un corticosteroide de 6, 9-difluoro-16, 17-acetónido) se clasifica como agente antiinflamatorio de potencia alta a media dependiendo de la concentración y el vehículo usado. El grupo 9-F aumenta la actividad como glucocorticoide y previene la oxidación metabólica del grupo 11-OH (véase por ejemplo T.L. Lemke y

D.A. Williams, “Foye's Principles of Medicinal Chemistr y ”, Wolters Kluwer 2007, 6ª ed., pág. 902) .

El Acetónido de Fluocinolona es prácticamente insoluble en agua. De hecho es más insoluble que otros corticosteroides

(por ejemplo dexametasona o hidrocortisona) que también se usan para fines similares. El grupo acetónido (cetal) en la posición 16, 17 de la fluocinolona proporciona potencia como agente antiinflamatorio tópico ya que aumenta la lipofilicidad (ibíd, pág. 895) , pero reduce en consecuencia la solubilidad. De hecho, las gotas óticas que contienen Acetónido de Fluocinolona son disoluciones orgánicas (por ejemplo gotas óticas a base de aceite comercializadas por Hill Dermaceuticals) o suspensiones orgánico-acuosas (por ejemplo, las preparaciones en suspensión acuosa descritas

en el documento EP 1312356 A1) . Existen en el mercado gotas óticas que contienen Acetónido de Fluocinolona y Ciprofloxacina, en forma de composición orgánico-acuosa que contiene conservantes y menos del 75% de agua (por ejemplo las gotas óticas comercializadas por Salvat en España para el tratamiento de la otitis externa) .

Ejemplos de trastornos que conllevan la inflamación del oído son otitis externa eccematosa, queloides, miringitis granular, miringitis ampollar o sordera repentina.

Ejemplos de trastornos que conllevan la inflamación del oído acompañada por infección bacteriana son otitis externa difusa (oído de nadador) , otitis externa localizada (forunculosis) , perforaciones traumáticas de la membrana timpánica, herpes zóster ótico (síndrome de Ramsay Hunt) , otitis media con efusión (OME, también denominada otitis media serosa o secretora (OMS) u otitis media adhesiva) , otorrea a través de tubos de timpanostomía, otitis media aguda con tubos de timpanostomía (OMAT) , otitis media aguda (OMA) u otitis media supurativa crónica (OMSC) .

En algunos casos, la presencia en las gotas óticas de disolventes diferentes del agua y/o conservantes conlleva algunos efectos adversos, tales como respuestas alérgicas o irritación (véase por ejemplo J. Coloe y M.J. Zirwas, “Allergens in corticosteroid vehicles”, Dermatitis 2008, vol. 19 (1) , págs. 38-42) . Además, se han planteado algunas preocupaciones sobre la idoneidad de usar conservantes tales como parabenos para la aplicación tópica debido a su potencial toxicidad (véase por ejemplo P.D. Darbre y P.W. Harvey, “Paraben esters: review of recent studies of endocrine toxicity,

absorption, esterase and human exposure, and discussion of potential human health risks”, J Appl Toxicol. 2008, vol. 28 (5) , págs. 561-578) . Por tanto, es sumamente deseable proporcionar composiciones farmacéuticas mejoradas con vehículos de mayor contenido en agua para el tratamiento de la inflamación de oído, especialmente en casos en los que está acompañada por infección bacteriana.

El documento US 2010/036000 A1 describe el tratamiento de varias enfermedades óticas con antimicrobianos y 40 posiblemente agentes terapéuticos adicionales en preparaciones estériles para ser administrados localmente.

El documento GB 1411432 A describe preparaciones que comprenden urea y tensioactivos (donde los tensiactivos también actúan como viscosificante) , como un vehículo, por ejemplo, Acetónido de Fluocinolona (FA) en composiciones dermatológicas.

Sumario de la invención

45 La presente invención proporciona una composición farmacéutica ótica estéril sin conservantes en forma de una disolución acuosa transparente de Acetónido de Fluocinolona que comprende más del 90% de agua (todos los porcentajes son en p/v) , y que es adecuada para la administración como gotas desde un recipiente de dosis única (obviamente, aunque no se prefiere especialmente, la administración desde un recipiente de múltiples dosis también sería posible) .

La administración como gotas de una composición farmacéutica líquida desde recipientes de dosis única tiene muchas ventajas. Por ejemplo, permite la administración de una dosis precisa de la composición. Otra ventaja es que, puesto que se abre cada vez un recipiente nuevo, la composición administrada siempre es estéril, evitando así la posibilidad de contaminación por microorganismos o por secreciones corporales. Además de la ventaja de una mayor higiene, el recipiente de dosis única también es más agradable de usar y manipular que los recipientes de múltiples dosis.

Sin embargo, para ser adecuada para la administración como gotas desde recipientes de dosis única estériles, una composición ótica debe cumplir varios requisitos, que parecían ser difíciles en el caso de un principio activo farmacéutico altamente insoluble, tal como Acetónido de Fluocinolona. Si, como es habitual, ha de realizarse esterilización mediante filtración a través de un filtro de 0, 22 !m, la composición debe ser una disolución transparente, es decir sustancialmente libre de partículas en suspensión. Además, es sumamente deseable que la disolución esté libre de conservantes, tales como metilparabeno y propilparabeno.

Los inventores han descubierto que es apropiado usar una cantidad total del 0, 5-4, 0% de uno o más tensioactivos no iónicos con un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) entre 14 y 18 para obtener una composición farmacéutica ótica estéril sin conservantes en forma de una disolución acuosa transparente (es decir sustancialmente libre de partículas en suspensión) del 0, 01-0, 10% de Acetónido de Fluocinolona. En esta composición, una cantidad total del 0, 5-4, 0% de uno

o más agentes de ajuste de la tonicidad es apropiada para ajustar la tonicidad, y una cantidad total del 0, 05-1, 00% de uno o más agentes de aumento de la viscosidad es apropiada para ajustar la viscosidad. La composición puede comprender opcionalmente una cantidad de uno o más agentes de ajuste del pH para ajustar el pH entre 4, 0 y 5, 0. Estos excipientes, en las cantidades mencionadas, también proporcionan una composición farmacéutica ótica estéril sin conservantes en forma de una disolución acuosa transparente en el caso de que el Acetónido de Fluocinolona está acompañado por un 0, 1-0, 8% de Ciprofloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, siendo útil esta composición cuando la inflamación de oído está acompañada por infección bacteriana.

La composición farmacéutica de la presente invención muestra varias ventajas. Es una disolución acuosa transparente sustancialmente libre de partículas sólidas en suspensión que puede esterilizarse mediante filtración sin pérdida de principio activo, lo que conlleva una buena reproducibilidad de la dosis. También muestra una buena estabilidad. Esto permite tener una composición estéril sin conservantes que puede estar contenida en recipientes de dosis única desechables para uso tópico en forma de gotas. Además, el carecer de conservantes y de disolventes no acuosos evita los posibles efectos adversos que podrían provocar estos compuestos.

Ejemplos farmacéuticamente aceptables de tensioactivos no iónicos con un valor de HLB de entre 14 y 18 incluyen, pero no se limitan a derivados de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno; derivados de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno; derivados de ácidos grasos de polioxietileno, copolímeros de bloque y copolímeros... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica ótica estéril sin conservantes en forma de una disolución acuosa transparente que comprende los siguientes componentes, en porcentajes en p/v:

(i) un 0, 01-0, 10% de Acetónido de Fluocinolona, opcionalmente acompañado por un 0, 1-0, 8% de 5 Ciprofloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(ii) un total del 0, 5-4, 0% de uno o más tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables con un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) entre 14 y 18;

(iii) un total del 0, 5-4, 0% de uno o más agentes de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptables;

(iv) un total del 0, 05-1, 00% de uno o más agentes de aumento de la viscosidad farmacéuticamente aceptables;

(v) opcionalmente, una cantidad de uno o más agentes de ajuste del pH farmacéuticamente aceptables en c.s. para ajustar el pH a 4, 0-5, 0; y

(vi) agua

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el uno o más tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo que consiste en Polisorbato 20, Polisorbato 40, 15 Polisorbato 60, Polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60) , aceite de ricino hidrogenado de polioxietilenglicol (60) , aceite de ricino hidrogenado de polioxietilenglicol (40) , estearato de polioxietileno (20) , diestearato de polioxietileno (32) , oleato de polioxietileno (20) , oleato de polioxietileno (32) , dioleato de polioxietileno (32) , alcohol oleílico de polioxietileno (20) , alcohol estearílico de polioxietileno (20) , alcohol cetearílico de polioxietileno (20) , copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, copolímeros de bloque de

copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, y mezclas de los mismos.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable es Polisorbato 80.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el uno o más agentes de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo que consiste en dextrosa,

glicerina, sorbitol, manitol, xilitol, polietilenglicol, propilenglicol, dextrano, cloruro de potasio, cloruro de sodio, cloruro de calcio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, lactato de sodio, y mezclas de los mismos.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el agente de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptable es glicerina.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el uno o más agentes de aumento de la viscosidad farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, goma xantana, goma guar, goma welan, goma tragacanto, goma de garrofín, agar, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, polietilenglicol, glicerina, carragenanos, alginato de

sodio, alginato de potasio, alginato de propilenglicol, hialuronato sódico, carbómeros, maltodextrina, y mezclas de los mismos.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el uno o más agentes de aumento de la viscosidad farmacéuticamente aceptables es una polivinilpirrolidona seleccionada del grupo que consiste en Povidona K 25, Povidona K 30, Povidona K 90F, y mezclas de las mismas.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el agente de aumento de la viscosidad farmacéuticamente aceptable es Povidona K 90F.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el uno o más agentes de ajuste del pH farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, citrato de litio, ácido tartárico, tartrato de sodio, tartrato de potasio,

45 tartrato de calcio, tartrato de litio, ácido fosfórico, dihidrogenofosfato de sodio, monohidrogenofosfato de sodio, fosfato de litio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, ácido láctico, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, ácido acético, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, ácido sulfúrico, sulfato de sodio, sulfato de potasio, ácido bórico, borato de sodio, ácido maleico, maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de calcio, ácido succínico, succinato de litio, succinato de sodio, succinato de potasio, succinato de calcio, ácido clorhídrico, ácido nítrico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, diisopropanolamina, y mezclas de los mismos.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los porcentajes en p/v son los siguientes:

(i) un 0, 02-0, 03% de Acetónido de Fluocinolona, opcionalmente acompañado por un 0, 2-0, 4% de Ciprofloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(ii) un 2-3% de Polisorbato 80;

(iii) un 2-3% de glicerina;

(iv) un 0, 1-0, 3% de Povidona K 90F;

(v) opcionalmente, una cantidad de uno o más agentes de ajuste del pH farmacéuticamente aceptables en c.s. para ajustar el pH a 4, 0-5, 0; y

(vi) agua.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición

farmacéutica se esteriliza y está contenida en recipientes de dosis única desechables para uso tópico en forma 15 de gotas.

12. Composición farmacéutica según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como medicamento.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación de oído, opcionalmente acompañada por infección bacteriana.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la inflamación de oído es otitis externa eccematosa, queloides, miringitis granular, miringitis ampollar o sordera repentina.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la inflamación de oído acompañada por infección bacteriana es otitis externa difusa, otitis externa localizada, perforaciones traumáticas de la membrana timpánica, herpes zóster ótico, otitis media con efusión, otorrea a través de tubos de timpanostomía,

otitis media aguda con tubos de timpanostomía, otitis media aguda u otitis media supurativa crónica.