COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS ADECUADOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR DE DOPAMINA.

Un compuesto de la formula (I) donde n es 0, 1 o 2; G es CH2 o CHR3;

R1 es H, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6- hidroxialquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6- cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo; R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, metilo, fluorometilo, di- fluorometilo, o trifluorometilo; A es 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 2,5-piridileno, 3,6-piridileno o 2,5- pirimidileno, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, metilo, metoxi y CF3; E es NR5, donde R5 es H o C1-C3-alquilo; Ar es un radical ciclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbociclico o heterocilico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterociclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, C1-C4- alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o fluorinated C1-C4- alquilcarbonilo, y donde el radical ciclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra; Ra es Halogeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6- alcoxi-C1-C6-alquilo, C2-C6- alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6- cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C1-C6-alcoxi, C1-C6- hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio fluorado, C1-C6- alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfinilo fluorado, C1- C6-alquilsulfonilo, C1-C6-alquilo fluoradosulfonilo, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los 3 ultimos radicales mencionados puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil fluorado y halogeno, CN, nitro, C1-C6- alquilcarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo fluorado, C1-C6-alquilcarbonilamino, C1-C6- alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6- alquileno, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o C1-C4-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, o es un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembro de anillos 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterociclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halogeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado y C1-C6-alcoxi; y sales de adicion acida de los mismos fisiologicamente toleradas

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/011106.

Solicitante: ABBOTT GMBH & CO. KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MAX-PLANCK-RING 2 65205 WIESBADEN ALEMANIA.

Inventor/es: HENRY, CHRISTOPHE, HAUPT, ANDREAS, LUBISCH, WILFRIED, GRANDEL, ROLAND, BRAJE, WILFRIED, DRESCHER, KARLA, UNGER, LILIANE, TURNER,SEAN,C, BACKFISCH,Gisela, BEYERBACH,Armin.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 14 de Octubre de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D205/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 205/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › no teniendo enlaces dobles entre miembros del ciclo o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D207/09 C07D […] › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D211/28 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › a los que está unido un segundo heteroátomo.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/10 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/397 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cuatro eslabones, p. ej. azetidina.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61P25/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Medicamentos contra el Parkinson.
  • C07D205/04 C07D 205/00 […] › no teniendo enlaces dobles entre miembros del ciclo o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D207/09 C07D 207/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D211/28 C07D 211/00 […] › a los que está unido un segundo heteroátomo.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/10 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2364488_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos novedosos. Los compuestos poseen valiosas propiedades terapéuticas y son adecuados, en particular, para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Las neuronas obtienen su información mediante receptores acoplados con la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto mediante estos receptores. Uno de ellos es la dopamina. Existen hallazgos confirmados con respecto a la presencia de la dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Los trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico dan como resultados enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, se habían definido farmacológicamente dos subtipos de receptores de dopamina, a saber los receptores D1 y D2. Más recientemente, se ha encontrado un tercer subtipo, a saber el receptor D3, que parece mediar algunos efectos de antisicóticos y antiparkinsonianos (JC Schwartz et al., The Dopamina D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs y Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology y Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamina D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic y Antiparkinsonian Drugs").

Desde entonces, los receptores de dopamina se han dividido en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste de los receptores D2, D3 y D4, y por otro lado, el grupo D1, que consiste de los receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 están distribuidos ampliamente, los receptores D3 parecen ser expresados regioselectivamente. Así, estos receptores se encuentran preferencialmente en el sistema límbico y en las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbica, especialmente en los nucleus accumbens, pero también en otras regiones, tales como las amígdalas. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son vistos como un objetivo que tiene pocos efectos laterales y se asume que mientras que un ligando selectivo para el D3 tendría las propiedades de antisicóticos conocidos, no tendría sus efectos laterales neurológicos mediados por el receptor de la dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization y Function of the D3 Dopamina Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning y Characterization of a Novel Dopamina Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

Los compuestos que tienen una afinidad por el receptor de dopamina D3 han sido descritos en la técnica anterior en ocasiones diversas, por ejemplo en WO 95/04713, en, WO 96/23760, WO 97/45403, WO98/27081 y WO 99/58499. Algunos de estos compuestos poseen afinidades moderadas y/o selectividades del receptor de dopamina D3. Por lo tanto se han propuestos como adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Algunos de los compuestos descritos en estas publicaciones poseen una estructura de pirrolidinilfenilo. Desafortunadamente, su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 o su perfil farmacológico no son satisfactorios. Por lo tanto es una necesidad vigente proveer nuevos compuestos que tengan bien una alta afinidad y una selectividad mejorada. Los compuestos deberían tener también buen perfil farmacológico, por ejemplo una alta relación en plasma cerebral, una alta biodisponibilidad, una estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial.

Resumen de la invención

La invención se basa en el objeto de proveer compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivo. Este objetivo se alcanza sorprendentemente por medio de los compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

donde n es0,1º2; G es CH2 o CHR3; R1

es H, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, cicloalquilo C3-C6 fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo;

R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo;

A 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 2,5-piridileno, 3,6-piridileno o 2,5-pirimidileno que pueden ser sustituidos por uno

o más sustituyetes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y CF3;

E es NR5 , donde R5 es H o C1-C3-alquilo;

Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocílico de 5 o 6miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde

R8

es H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado,C1-C4-alquilcarbonilo o C1-C4-alquilcarbonilo fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra;

Ra

es Halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado,C1-C6-alcoxi, C1-C6hidroxialcoxi,C1-C6-alcoxi-C1-C6-alcoxi, C1-C3-alcoxi fluorado, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio fluorado, C1-C6alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfinilo fluorado, C1-C6-alquilsulfonilo, C1-C6-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los 3 últimos radicales mencionados puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil fluorado y halógeno, CN, nitro, C1-C6alquilcarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo fluorado, C1-C6-alquilcarbonilamino, C1-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(O)-NR6R7,NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o C1-C4-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros de anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterocíclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C1-C6alquilo, C1-C6-alquilo fluorado y C1-C6-alcoxi;

y sales de adición ácida del mismo toleradas fisiológicamente.

La presente invención por lo tanto se relaciona con compuestos de la fórmula general I y con sus sales de adición ácida fisiológicamente toleradas.

La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I y/o al menos una sal de adición ácida fisiológicamente tolerada I, cuando sea apropiada junto con vehículos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.

La presente invención también se relaciona con un método para tratar trastornos que responden a la influencia de antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de la dopamina D3, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I y/o al menos una sal de adición ácida fisiológicamente tolerada de I a un sujeto que así lo requiere.

Descripción detallada de la invención

Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular perturbaciones afectivas, perturbaciones neuróticas, perturbaciones por tensión y perturbaciones y psicosis somatomorfas, especialmente esquizofrenia y depresión y, además, perturbaciones de la función del riñón, en particular perturbaciones de la función del riñón que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847).

De acuerdo con la invención, al menos un compuesto de la fórmula general... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

donde

n es 0, 1º 2;

G es CH2 o CHR3;

R1 es H, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo;

R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, metilo, fluorometilo, di-fluorometilo, o trifluorometilo;

A es 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 2,5-piridileno, 3,6-piridileno o 2,5-pirimidileno, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y CF3;

E es NR5, donde R5 es H o C1-C3-alquilo;

Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocílico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, C1-C4alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o fluorinated C1-C4-alquilcarbonilo, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra;

Ra

es Halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C1-C6-alcoxi, C1-C6hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio fluorado, C1-C6alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfinilo fluorado, C1-C6-alquilsulfonilo, C1-C6-alquilo fluoradosulfonilo, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los 3 últimos radicales mencionados puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil fluorado y halógeno, CN, nitro, C1-C6alquilcarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo fluorado, C1-C6-alquilcarbonilamino, C1-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o C1-C4-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembro de anillos 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterocíclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado y C1-C6-alcoxi;

y sales de adición ácida de los mismos fisiológicamente toleradas.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde

**(Ver fórmula)**

R1 es H, C1-C6-alquil que puede ser sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo; y

Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros

10 que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocílico de 5 o 6miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y donde un radical cíclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado,

15 CN, acetilo, carboxi, NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H,C1-C4alquilo o C1-C4-alquilo fluorado o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que comprende como miembro de anillos 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

3. Un compuesto como se reivindica en una de las reivindicaciones 1 o 2, donde n es 0 o 1.

20 4. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilmetilo o alilo.

5. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 4, donde R1 es N-propilo o alilo.

6. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2, R3 y R4 son H.

7. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde A es no susitutido o es 25 sustituido por halógeno.

8. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde E es NH.

9. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Ar es fenilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazinilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo,

30 benzotiadiazolilo o indanilo, que puede ser sustituido como se define en la reivindicación 1.

10. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 9, donde Ar es fenilo, 2-o 3-tienilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 1-, 2-, 3-, 4-o 5-indanilo o 2-, 3-, 4-o 5-benzofuranilo.

11. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 9, donde Ar es fenilo, tienilo, piridilo, benzofuranilo o indanilo, que puede ser sustituido como se define en la reivindicación 2.

35 12. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 9 a 11, donde Ar es fenilo que porta 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alcoxi fluorado, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquenilo fluorado, CH2N(CH3)2, NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente uno de otro H, C1-C4-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, acetilo o carboxilo, o Ar es tienilo, piridilo, benzofuranilo o indanilo, que son opcionalmente sustituidos por halógeno,

40 C1-C4-alquilo o C1-C4-alquenilo.

13. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Ar porta un radical Ra de la fórmula Ra

**(Ver fórmula)**

donde

Yes N, CH o CF,

Ra1 y Ra2 son independientemente uno de otro seleccionados de C1-C2-alquilo, C1-C2-alquilo fluorado y C1-C2-alcoxi, asumiendo que Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor, hidroxi, C1-C2alquilo o C1-C2-alcoxi, donde una unidad estructuralCH2 puede ser reemplazada por O, S, SO, SO2 o NRc, donde Rc es H o C1-C2-alquilo, y donde m es 2, 3, 4, 5 o 6.

14. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 13, donde el radical Ra' se selecciona de isopropilo, (R)-1fluoroetilo, (S)-1-ffuoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1metiletilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, 2fluorociclopropilo, (S)-2,2-difluorociclopropilo y (R)-2,2-difluorociclopropilo.

15. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, donde el radical Ra' porta 1, 2, 3

o 4 átomos de flúor.

16. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Ar es fenilo que porta un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo.

17. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la configuración absoluta en el átomo de carbono que porta el grupo A es (S).

18. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, 3 a 10, 16 o 17, donde Ar es fenilo que es sustituido por un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, y tetrazolilo, donde radical heterocíclico puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi y hidroxi.

19. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 18, donde Ar es fenilo que es sustituido por un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tiadiazolilo, donde el radical heterocíclico puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4-alquilo.

20. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.

21. El uso de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible de tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

22. El uso tal como se reivindica en la reivindicación 21, donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.

 

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