COMPUESTOS DE AMINOHETEROARILO SUSTITUIDOS CON PIRAZOL COMO INHIBIDORES DE PROTEINA QUINASA.

Un compuesto de fórmula 1 **Fórmula** en la que: Y es CR12 ; A es fenilo sustituido por uno,

dos o tres grupos R3; R1 se selecciona entre opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R13; R2 es hidrógeno; cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5, -O(CR6R7)(CR6R7)nOR4, -NR4C(O)R5, - (CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6 o -NR4S(O)pR5;, cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; cada R9 es metilo y R10 es hidrógeno; R12 es hidrógeno; cada R13 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, - S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -CN, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR420 , -(- C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5, -(CR6R7)n(heteroalicíclico de 3-12 miembros), -(CR6R7)n(cicloalquilo C3- 12), -(CR6R7)n(arilo C6-12), -(CR6R7)n(heteroarilo de 5-12 miembros), -(CR6R7)nC(O)NR4R5 o -(CR6R7)nC(O)R4, los grupos R13 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros y cada hidrógeno en R13 está opcionalmente sustituido por R3; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; t es 1, y cada p es independientemente 1 ó 2; o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-2- ilamina, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-diisopropilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, 3-[1-(2,6- dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina o 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)- etoxi]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina

Campo de la Invención

La invención se refiere generalmente a nuevos compuestos y procedimientos químicos. Más particularmente, la invención proporciona nuevos compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol, particularmente aminopiridinas y aminopirazinas, que tienen actividad de proteína tirosina quinasa, y procedimientos para sintetizar y usar tales 5 compuestos. Son compuestos preferidos los inhibidores de c-Met útiles para el tratamiento del crecimiento celular anormal tal como cánceres.

Antecedentes

En muchos cánceres humanos se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) (c-MET o HGFR) o receptor de tirosina quinasa (RTK) está implicado en la oncogénesis, progresión tumoral con 10 movilidad e invasión celular potenciadas, así como metástasis (véase, por ejemplo, Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). El c-MET (HGFR) puede activarse a través de sobreexpresión o mutaciones en diversos cánceres humanos, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer 15 Res, 63, 6272-6281).

El c-MET es un receptor de tirosina quinasa que está codificado por el protooncongen Met y transduce los efectos biológicos del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), que se denomina también factor de dispersión (SF). Jiang y col., Crit. Rev. oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-MET y HGF se expresan en numerosos tejidos, aunque su expresión normalmente está limitada principalmente a células de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. c-20 MET y HGF se requieren para el desarrollo normal de mamíferos y se ha demostrado que son importantes en la migración celular, la proliferación celular y la supervivencia, la diferenciación morfogénica y la organización de estructuras tubulares tridimensionales (por ejemplo, células tubulares renales, formación de glándulas, etc.). Además de sus efectos en células epiteliales, se ha informado de que HGF/SF es un factor angiogénico y que la señalización de c-MET en células endoteliales puede inducir muchas de las respuestas celulares necesarias para la angiogénesis 25 (proliferación, movilidad, invasión).

Se ha demostrado que el receptor de c-MET se expresa en numerosos cánceres humanos. Se ha demostrado que c-Met y su ligando, HGF, se co-expresan a niveles elevados en diversos cánceres humanos (particularmente sarcomas). Sin embargo, como el receptor y el ligando normalmente se expresan mediante diferentes tipos celulares, la señalización de c-MET se regula más comúnmente por interacciones tumor-estroma (tumor-huésped). Además, se ha 30 observado amplificación, mutación y transposición del gen de c-MET en una subpoblación de cánceres humanos. Las familias con mutaciones en la línea germinal que activan la c-MET quinasa son propensas a múltiples tumores renales así como a tumores en otros tejidos. En numerosos estudios se ha correlacionado la expresión de c-MET y/o HGF/SF con el estado de la progresión de la enfermedad de diferentes tipos de cánceres (incluyendo cánceres de pulmón, colon, mama, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñón, ovarios, estómago, piel y huesos). Además, se ha demostrado que la 35 sobreexpresión de c-MET o HGF está correlacionada con un mal pronóstico y desenlace de la enfermedad en numerosos cánceres humanos importantes, incluyendo de pulmón, hígado, gástrico y mama. c-MET también ha estado directamente implicado en cánceres sin un régimen de tratamiento satisfactorio tal como cáncer pancreático, glioma y carcinoma hepatocelular.

Los ejemplos de inhibidores de c-MET (HGFR), sus síntesis y uso, pueden encontrarse en la Solicitud de 40 Patente de Estados Unidos Nº de serie 10/786.610, titulada "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors" (Compuestos de Aminoheteroarilo como Inhibidores de Proteína Quinasa) presentada el 26 de febrero de 2004, y la solicitud internacional correspondiente PCT/US2004/005495 con el mismo título, presentada el 26 de febrero de 2004.,.

Sería deseable tener nuevos inhibidores de c-MET (HGFR) y procedimientos para usar tales inhibidores para el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como cáncer. 45

Sumario

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1

1

en la que:

Y es CR12;

A es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos R3;

R1 se selecciona entre 5

opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R13;

R2 es hidrógeno;

cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, 10 -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5, -O(CR6R7)(CR6R7)nOR4, -NR4C(O)R16, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -C(=NR5)NR4R5, -NR4C(O)NR5R8 o-NR4S(O)pR5

cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros;

cada R9 es metilo y R10 es hidrógeno; 15

R12 es hidrógeno;

cada R13 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R6, -CN, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -C(=NR8)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5, -(CR6R7)n(heteroalicíclico de 3-12 miembros), -(CR6R7)n(cicloalquilo C3-12), -(CR6R7)n(arilo C8-12), -(CR6R7)n(heteroarilo de 5-12 miembros), -(CR6R7)nC(O)NR4R5 o -(CR6R7)nC(O)R4, los grupos 20 R13 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros y cada hidrógeno en R13 está opcionalmente sustituido por R3;

cada m es independientemente 0, 1 ó 2;

cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;

t es 1, y 25

cada p es independientemente 1 ó 2;

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

con la condición de que el compuesto no sea 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-diisopropilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-30 [1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina o 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina.

En un aspecto particular de esta realización, cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5, -35

O(CR6R7)(CR6R7)nOR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6 o -NR4S(O)pR5 y

cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros;

En otro aspecto particular de esta realización y en combinación con cualquier otro aspecto particular 5 no contradictorio, A es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos R3, preferiblemente uno, dos o tres halógenos.

En otro aspecto particular de esta realización y en combinación con cualquier otro aspecto particular no contradictorio, t es 1, R9 es metilo y R10 es hidrógeno.

En otro aspecto particular de esta realización y en combinación con cualquier otro aspecto particular no contradictorio, Y es CR12, R2 es hidrógeno y R12 es hidrógeno. 10

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 2b

2b... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula 1

1

en la que:

Y es CR12; 5

A es fenilo sustituido por uno, dos o tres grupos R3;

R1 se selecciona entre

opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R13;

R2 es hidrógeno; 10

cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5, -O(CR6R7)(CR6R7)nOR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6 o -NR4S(O)pR5;,

cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, 15 cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros;

cada R9 es metilo y R10 es hidrógeno;

R12 es hidrógeno;

cada R13 es independientemente halógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -CN, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(-20 C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5, -(CR6R7)n(heteroalicíclico de 3-12 miembros), -(CR6R7)n(cicloalquilo C3-12), -(CR6R7)n(arilo C6-12), -(CR6R7)n(heteroarilo de 5-12 miembros), -(CR6R7)nC(O)NR4R5 o -(CR6R7)nC(O)R4, los grupos R13 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros y cada hidrógeno en R13 está opcionalmente sustituido por R3;

cada m es independientemente 0, 1 ó 2; 25

cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;

t es 1, y

cada p es independientemente 1 ó 2;

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

con la condición de que el compuesto no sea 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-2-30 ilamina, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-diisopropilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, 3-[1-(2,6-

dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina o 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula 2b

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 5

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula 3b

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula 4b

10

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula 5b

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, hidrato o solvato 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.