Compuesto de la fórmula (I): donde:R1 es -ORa o -C(O)NRbRc; R2 es seleccionado de -NRaC(O)R3,

-NRaC(O)NHR5, -NRaS(O)2R7, y -C(O)NRfR8; R3 es seleccionado de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4, cicloalquilo C5-6, y fenilo opcionalmente sustituido con -S(O)2NRbRc; R4 es seleccionado de -ORd, -C(O)NRbRc, -NRbRc, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -S(O)2Re, fenilo y cicloalquilo C5-6; R5 es seleccionado de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cicloalquilo C5-6, y fenilo opcionalmente sustituido con halo o -S(O)2R6; R6 es alquilo C1-6 o fenilo; R7 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -S(O)2Re o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; R8 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4, indolilo e imidazolilo o fenilo opcionalmente sustituido con S(O)2NRbRc; Ra, Rb, Rc, Rd y Rf son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; Re es alquilo C1-3; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; R9 y R10 son cada uno hidrógeno, o R9 y R10 tomados juntos forman -CH2-, siempre que cuando R2 sea -C(O)NRfR8, o cuando n sea 0, R9 y R10 sean cada uno hidrógeno; y las líneas de puntos representan uniones opcionales; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Compuestos de alquil-8-azabiciclo[3.2.1]octano disustituidos como antagonistas del receptor opioide mu.

Antecedentes de la invención

La invención se dirige a compuestos de 8-azabiciclo[3.2.1]octano que sirven como antagonistas del receptor opioide mu. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, el uso de tales compuestos para tratar o mejorar condiciones médicas mediadas por la actividad del receptor opioide mu y procedimientos y productos e intermediarios que sirven para preparar tales compuestos.

Por regla general ahora se sabe que los opioides endógenos juegan un papel complejo en la fisiología gastrointestinal. Los receptores opioides se expresan por todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en regiones periféricas incluido el tracto gastrointestinal (GI).

Los compuestos que funcionan como agonistas en los receptores opioides, de los que la morfina es un ejemplo prototípico, son los pilares de la terapia analgésica para el tratamiento del dolor de moderado a severo. Desgraciadamente, el uso de analgésicos opioides suele estar asociado a efectos adversos en el tracto GI, llamados colectivamente disfunción intestinal inducida por opioides (DIO). La DIO incluye síntomas tales como estreñimiento, vaciado gástrico reducido, dolor y malestar abdominal, hinchazón, náuseas y reflujo gastroesofágico. Los receptores opioides tanto centrales como periféricos están implicados probablemente en el enlentecimiento del tránsito gastrointestinal después del uso de opioides. Sin embargo, las evidencias sugieren que los receptores opioides periféricos en el tracto GI son los principales responsables de los efectos adversos de los opioides en la función GI.

Como los efectos secundarios de los opioides están mediados predominantemente por los receptores periféricos, mientras que la analgesia es de origen central, un antagonista periféricamente selectivo puede bloquear potencialmente los efectos secundarios indeseables relacionados con el GI sin interferir en los efectos centrales beneficiosos de la analgesia o precipitar los síntomas de abstinencia del sistema nervioso central.

De los tres subtipos principales de receptores opioides, denominados mu, delta y kappa, se piensa que los analgésicos opioides mayormente utilizados clínicamente actúan a través de la activación del receptor opioide mu para ejercer la analgesia y alterar la motilidad GI. Por lo tanto, se espera que los antagonistas opioides mu periféricamente selectivos sean útiles para tratar la disfunción intestinal inducida por opioides. Los agentes preferidos demostrarán una unión significativa a los receptores opioides mu in vitro y serán activos in vivo en modelos GI animales.

El íleo postoperatorio (POI) es una trastorno de motilidad reducida del tracto GI que se produce después de una cirugía abdominal o de otro tipo. Los síntomas del IPO son similares a los de la DIO. Además, como los pacientes quirúrgicos suelen ser tratados durante y después de la cirugía con analgésicos opioides, la duración del IPO puede estar compuesta por la motilidad GI reducida asociada al uso de opioides. Por lo tanto se espera que los antagonistas opioides mu que sirven para tratar la DIO resulten beneficiosos en el tratamiento del POI.

WO 2005/090350 y WO 2004/112704 describen ambas nuevos compuestos de 4-aril-piperidina que tienen actividad como antagonistas opioides.

Sumario de la invención

La invención provee nuevos compuestos que poseen actividad antagonistas de los receptores opioides.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

donde:

R¹ es -OR^a o -C(O)NR^bR^c;

R² es seleccionado de -NR^aC(O)R³, -NR^aC(O)NHR⁵, -NR^aS(O)₂R⁷, y -C(O)NR^fR⁸;

R³ es seleccionado de alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R⁴, cicloalquilo C_5-6, y fenilo opcionalmente sustituido con -S(O)₂NR^bR^c;

R⁴ es seleccionado de -OR^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bR^c, -C(O)OR^d, -OC(O)R^d, -S(O)₂R^e, fenilo y C_5-6 cicloalquilo;

R⁵ es seleccionado de alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cicloalquilo C_5-6, y fenilo opcionalmente sustituido con halo o -S(O)₂R⁶;

R⁶ es alquilo C_1-6 o fenilo;

R⁷ es alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con -S(O)₂R^e o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_1-3;

R⁸ es alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R⁴, indolilo e imidazolilo o fenilo opcionalmente sustituido con S(O)₂NR^bR^c;

R^a, R^b, R^c, R^d y R^f son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_1-3;

R^e es alquilo C_1-3;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0,1 ó 2;

R⁹ y R¹⁰ son cada uno hidrógeno, o R⁹ y R¹⁰ tomados juntos forman -CH₂-, siempre que cuando R² sea -C(O)NR^fR⁸, o cuando n sea 0, R⁹ y R¹⁰ sean cada uno hidrógeno; y

las líneas de puntos representan uniones opcionales;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención encuentra utilidad en un método para tratar una enfermedad o condición mejorada mediante el tratamiento con un antagonista de receptores opioides mu, p. ej. un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal tal como la disfunción intestinal inducida por opioides y el íleo postoperatorio, el método comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una composición farmacéutica de la invención.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas biológicos o muestras, o para el estudio de la actividad de otros compuestos químicos. En consecuencia, la invención encuentra utilidad en un método para usar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como herramienta de investigación para el estudio de un sistema biológico o muestra o para descubrir nuevos compuestos que tengan actividad de receptores opioides mu, el método comprendiendo poner en contacto un sistema biológico o muestra con un compuesto de la invención y la determinación de los efectos causados por el compuesto en el sistema biológico o muestra.

En otros aspectos separados y distintos, la invención también proporciona los procedimientos sintéticos e intermediarios descritos en la presente memoria que sirven para preparar los compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para su uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de una fórmula o medicamento para tratar una enfermedad o condición mejorada mediante el tratamiento con un antagonista del receptor opioide mu, p. ej. un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, en un mamífero.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona antagonistas del receptor opioide mu 8-azabiciclo[3.2.1]octano de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los sustitutos y valores siguientes están destinados a proporcionar ejemplos representativos de los diversos aspectos de esta invención. Estos valores representativos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (I):

donde:

R¹ es -OR^a o -C(O)NR^bR^c;

R² es seleccionado de -NR^aC(O)R³, -NR^aC(O)NHR⁵, -NR^aS(O)₂R⁷, y -C(O)NR^fR⁸;

R³ es seleccionado de alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R⁴, cicloalquilo C_5-6, y fenilo opcionalmente sustituido con -S(O)₂NR^bR^c;

R⁴ es seleccionado de -OR^d, -C(O)NR^bR^c, -NR^bR^c, -C(O)OR^d, -OC(O)R^d, -S(O)₂R^e, fenilo y cicloalquilo C_5-6;

R⁵ es seleccionado de alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cicloalquilo C_5-6, y fenilo opcionalmente sustituido con halo o -S(O)₂R⁶;

R⁶ es alquilo C_1-6 o fenilo;

R⁷ es alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con -S(O)₂R^e o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_1-3;

R⁸ es alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R⁴, indolilo e imidazolilo o fenilo opcionalmente sustituido con S(O)₂NR^bR^c;

R^a, R^b, R^c, R^d y R^f son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_1-3;

R^e es alquilo C_1-3;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

R⁹ y R¹⁰ son cada uno hidrógeno, o R⁹ y R¹⁰ tomados juntos forman -CH₂-, siempre que cuando R² sea -C(O)NR^fR⁸, o cuando n sea 0, R⁹ y R¹⁰ sean cada uno hidrógeno; y

las líneas de puntos representan uniones opcionales;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto de la reivindicación 1 donde R¹ es -OH o -C(O)NH₂.

3. Compuesto de la reivindicación 2, donde:

R³ es seleccionado de alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de -OH, -C(O)NH₂, -NH₂, -N(CH₃)₂, -C(O)OH, -OC(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, y ciclohexilo, ciclohexilo y fenilo opcionalmente sustituido con -S(O)₂NH₂;

R⁵ es alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de ciclohexilo, fenilo y 4-fluorofenilo, o -S(O)₂-fenilo;

R⁷ es alquilo C_1-4 opcionalmente sustituido con -S(O)₂CH₃ o fenilo opcionalmente sustituido con metilo;

R⁸ es alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -C(O)NH₂, -NH₂, indolilo e imidazolilo o 4-S(O)₂NH₂-fenilo;

R⁹ y R¹⁰ son cada uno hidrógeno; y

R^a es hidrógeno o metilo.

4. Compuesto de la reivindicación 1 donde las uniones opcionales en la porción cíclica que lleva el sustituyente R⁹ están presentes.

5. Compuesto de la reivindicación 1 donde las uniones opcionales en la porción cíclica que lleva el sustituyente R⁹ están ausentes.

6. Compuesto de la reivindicación 1 donde R² es -NR^aC(O)R³.

7. Compuesto de la reivindicación 1 donde R² es -NR^aC(O)NHR⁵.

8. Compuesto de la reivindicación 1 donde R² es -NR^aS(O₂)R⁷.

9. Compuesto de la reivindicación 1 donde R² es -C(O)NR^fR⁸.

10. Compuesto de la reivindicación 1 donde m es 0 y n es 1.

11. Compuesto de la reivindicación 1 donde m es 1 y n es 0.

12. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Composición de la reivindicación 12, que también comprende otro agente terapéutico.

14. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado protegido del mismo, donde R¹, R², R⁹, R¹⁰, m, y n se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el procedimiento comprendiendo:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

con

(i) un compuesto de la fórmula R^3aC(O)-L, donde R^3a es R³ o una forma protegida de R³ y L es un grupo saliente o R^3aC(O)-L es un ácido carboxílico o una sal de carboxilato;

(ii) un compuesto de la fórmula R⁵-N=C=O; o

(iii) un compuesto de la fórmula R⁷S(O)₂-L' donde L' es un grupo saliente; o

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IId):

con un compuesto de la fórmula HNR^fR⁸; y

(c) eliminar opcionalmente el grupo o grupos protectores de R^3a, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado protegido del mismo.

15. Un compuesto de la fórmula (II):

donde

R¹, R⁹, R¹⁰, m y n se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 10 u 11; o una sal de los mismos.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1a 11 para su uso en terapia.

17. Compuesto de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por opioides o el íleo postoperatorio.

18. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para fabricar un medicamento para usarlo en el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por opioides o el íleo postoperatorio.