COMPUESTOS DE 8-AZABICICLO[3.2.1]OCTANO COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES OPIOIDES MU.

Compuestos de 8-azabiciclo[3.2.1]octano como antagonistas de los receptores opioides mu 5 ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN Ámbito de la presente invención La presente invención se refiere a compuestos 8-azabiciclo[3.2.1octano que sirven como antagonistas de los 10 receptores opioides mu. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y tiene su aplicación en aquellos métodos donde se usan estos compuestos para tratar o mejorar trastornos mediados por la actividad de los receptores opioides mu. Se incluyen procesos e intermedios útiles para la preparación de dichos compuestos. 15 Estado técnico actual En la actualidad es generalmente sabido que los opioides endógenos juegan papel complejo en la fisiología gastrointestinal. Los receptores opioides se expresan por todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en las regiones periféricas, incluyendo el tracto gastrointestinal (GI). Los compuestos que actúan como agonistas de los receptores opioides, de los cuales la morfina es un ejemplo prototípico, son los pilares de la terapia analgésica en el tratamiento del dolor moderado hasta fuerte. Desafortunadamente el uso de analgésicos opioides está a menudo relacionado con efectos adversos en el tracto GI, designados en conjunto como disfunción intestinal inducida por opioides (DIO). La DIO incluye síntomas como 25 estreñimiento, disminución del vaciado gástrico, dolor abdominal y malestar, hinchazón, náuseas y reflujo gastroesofágico. Tanto los receptores opioides centrales como los periféricos están probablemente involucrados en la desaceleración del tránsito gastrointestinal tras el uso de opioides. Sin embargo las pruebas indican que los receptores opioides periféricos del tracto gastrointestinal son los principales responsables de los efectos adversos de los opioides sobre la función del GI. Como los efectos secundarios de los opioides están mediados de modo predominante por los receptores periféricos y en cambio la analgesia es de origen central, un antagonista periféricamente selectivo podría bloquear los efectos secundarios indeseados relacionados con el tracto GI, sin interferir en los beneficiosos efectos centrales de la analgesia o precipitar los síntomas de abstinencia en el sistema nervioso central. De los tres subtipos principales de receptores opioides, denominados mu, delta y kappa, los analgésicos opioides de mayor uso clínico actúan supuestamente mediante la activación de los receptores opioides mu ejerciendo su efecto analgésico y alterando la motilidad GI. Por lo tanto cabe esperar que antagonistas periféricamente selectivos de los receptores opioides mu sean útiles para tratar la disfunción intestinal inducida por opioides. Los agentes preferidos 40 se unirán significativamente in vitro a los receptores opioides mu y serán activos in vivo en modelos GI animales. El íleo postoperatorio (IPO) es un trastorno de motilidad reducida del tracto GI que ocurre después de una cirugía abdominal o de otro tipo. Los síntomas del IPO son similares a los de la DIO. Además, como los pacientes quirúrgicos suelen tratarse con analgésicos opioides durante y tras la cirugía, la duración del IPO puede verse 45 aumentada por la reducción de la motilidad GI asociada al uso de opioides. Los antagonistas de los receptores opioides mu son útiles para tratar la DIO y por consiguiente también es de esperar que sean beneficiosos en el tratamiento IPO. La patente WO 2004/089908 revela derivados de 3-azabiciclo[3.2.1] para tratar enfermedades mediadas por 50 receptores opioides. RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención aporta nuevos compuestos que son activos como antagonistas de los receptores opioides mu. Correspondientemente la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): donde: ES 2 366 058 T3 2 R 1 se elige entre-OR a , -C(O)NR a R b , -NHS(O)2R c , -NR a R b , -C(O)OR a y -CH2OH; A es alquilenilo C1-4; R 2 es cicloalquilo C3-12 o arilo C6-10, de modo que cicloalquilo C3-12 y arilo C6-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con un -OR a , con uno o dos halógenos, con uno o dos alquilos C1-3 sustituidos con dos o tres halógenos, o con uno, dos, tres o cuatro alquilos C1-3; G es alquilenilo C1-4; R 3 se elige entre hidrógeno, -C(O)R 4 , -C(O)NHR 5 , -S(O)2R c y -S(O)2NR a R b ; R 4 es cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6, donde el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con un -OR a y el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos entre -OR a , -C(O)OR a , -S(O)2R 6 , -C(O)NR a R b , -NR a R b , -NHC(O)NR a R b , -CN, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o con un D-(CH2)JR 7 , donde D es o donde j es 1, 2, o 3, n es 1 o 2 y p es 1 o 2, R 6 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R 7 , R 7 es -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , -NR a R b o -NHC(O)NR a R b , R 5 es alquilo C1-6, benzo[1.3]dioxol o -(CH2)q-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos entre halógeno, -OR a , alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 2 o 3 halógenos, y q es 0, 1 o 2, R a y R b son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4, y R c es alquilo C1-3, 25 con la condición de que, cuando R 2 sea fenilo sustituido en la posición 4 R 3 no sea C(O)R 4 , donde R 4 es alquilo C1-4 sustituido con -C(O)OR a ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que lleva un compuesto de la presente invención y un soporte farmacéuticamente aceptable. La presente invención es aplicable a un método para tratar una enfermedad o afección relacionada con la actividad de los receptores opioides mu, p.ej. un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal tal como la disfunción intestinal inducida por opioides y el íleo postoperatorio. El método consiste en administrar al mamífero 35 una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden emplearse como medios de investigación, es decir, para estudiar muestras o sistemas biológicos o la actividad de otros compuestos químicos. Por lo tanto, en otro de sus aspectos, la presente invención es aplicable a un método para usar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como medio de investigación para estudiar una muestra o sistema biológico o para encontrar nuevos compuestos activos frente a los receptores opioides mu. Dicho método consiste en poner en contacto una muestra o sistema biológico con un compuesto de la presente invención y determinar los efectos producidos por el compuesto en la muestra o sistema biológico. En aspectos separados y distintos la presente invención también ofrece procesos de síntesis y productos intermedios descritos en este documento, que son útiles para preparar compuestos según la presente invención. La presente invención también proporciona un compuesto según la presente invención, tal como se describe en este documento, para su uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la presente invención en la elaboración de una formulación o de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con la actividad de los receptores opioides mu, p.ej. un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal en un mamífero. 55 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS GRÁFICOS ES 2 366 058 T3 La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida glicolato cristalino de la presente invención. La figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida oxalato cristalino de la presente invención. 3 La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del 3-endo-(8-{2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-(2hidroxiacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida fosfato cristalino de la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de 8-azabiciclo[3.2.1]octano de fórmula (I), o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como antagonistas de los receptores opioides mu. Los sustituyentes y los valores siguientes están concebidos para proporcionar ejemplos representativos de los diversos aspectos de esta invención. Estos valores representativos sirven para definir con mayor detalle dichos aspectos y no se pretende excluir otros valores o limitar el alcance de la presente invención. En un aspecto específico de la presente invención R 1 se escoge... [Seguir leyendo]

5 donde: R 1 se elige entre-OR a , -C(O)NR a R b , -NHS(O)2R c , -NR a R b , -C(O)OR a y -CH2OH; A es alquilenilo C1-4; R 2 es cicloalquilo C3-12 o arilo C6-10, de modo que cicloalquilo C3-12 y arilo C6-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con un -OR a , con uno o dos halógenos, con uno o dos alquilos C1-3 sustituidos con dos o tres 10 halógenos, o con uno, dos, tres o cuatro alquilos C1-3; G es alquilenilo C1-4; R 3 se elige entre hidrógeno, -C(O)R 4 , -C(O)NHR 5 , -S(O)2R c y -S(O)2NR a R b ; R 4 es cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6, donde 15 el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con un -OR a y el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos entre -OR a , -C(O)OR a , -S(O)2R 6 , -C(O)NR a R b , -NR a R b , -NHC(O)NR a R b , -CN, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o con un D-(CH2)JR 7 , donde D es donde j es 1, 2, o 3, n es 1 o 2 y p es 1 o 2, R 6 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R 7 , R 7 es -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , -NR a R b o -NHC(O)NR a R b , R 5 es alquilo C1-6, benzo[1.3]dioxol o -(CH2)q-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos entre halógeno, -OR a , 25 alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 2 o 3 halógenos, y q es 0, 1 o 2, R a y R b son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4, y R c es alquilo C1-3, 30 con la condición de que, cuando R 2 sea fenilo sustituido en la posición 4 R 3 no sea C(O)R 4 , donde R 4 es alquilo C1-4 sustituido con -C(O)OR a ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en que: 35 R 2 es cicloalquilo C3-12 o arilo C6-10, donde cicloalquilo C3-12 y arilo C6-10 están opcionalmente sustituidos con un -OR a , con uno o dos halógenos o con uno o dos alquilos C1-3 opcionalmente sustituidos con 2 o 3 halógenos; R 3 se elige entre hidrógeno, -C(O)R 4 y -C(O)NHR 5 ; y R 4 es cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6, donde 40 alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos -OR a o con un sustituyente escogido entre -C(O)OR a , -S(O)2R 6 , -C(O)NR a R b , -NR a R b , -NHC(O)NR a R b , cicloalquilo C3-6, D-(CH2)JR 7 y fenilo, y R a y R b son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4. 3. El compuesto de la reivindicación 1 en que R 1 es -OR a o -C(O)NR 3 R b . o 4. El compuesto de la reivindicación 1 en que R 2 se escoge entre ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y fenilo, donde ciclohexilo y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos halógenos o con alquilo C1-3 sustituido con dos o tres halógenos. 50 5. El compuesto de la reivindicación 1 en que A es (CH2)2- o CH2- y G es (CH2)2- oCH2-. 6. El compuesto de la reivindicación 1 en que R 3 se elige entre -C(O)R 4 , -S(O)2R c y -S(O)2NR a R b ; R 4 es cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6, ES 2 366 058 T3 64 ES 2 366 058 T3 donde cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con un -OR a , y alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos entre -OR a , C(O)OR 3 , -S(O)2R 6 , C(O)NR a R b , -NR a R b , -CN, cicloalquilo C3-6 y fenilo, donde R 6 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con R 7 , donde 5 R 7 es C(O)OR a . 7. El compuesto de la reivindicación 1 en que R 3 es -C(O)NHR 5 , y R 5 es alquilo C1-4, benzo[1.3]dioxol o -(CH2)q-fenilo, donde q es 0 o 1 y el fenilo está opcionalmente sustituido con 10 uno o dos sustituyentes escogidos entre cloro, flúor, -OH y -OCF2. 8. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I): 15 donde: R 2 es ciclohexilo o fenilo, donde el ciclohexilo y el fenilo están cada uno sustituidos opcionalmente con uno o dos halógenos, y R 4 es cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4, donde 20 el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con un -OR a , y el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos entre -OR a , -S(O)2R 6 , -NR a R b , -CN y cicloalquilo C3-6, R a y R b son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3, y R 6 es alquilo C1-3, 25 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R 4 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos entre -OH, -OCH3, -S(O)2CH3, -NH2, -NHCH3, y -NH(CH3)2. 10. El compuesto de la reivindicación 8, donde R 2 es ciclohexilo o 4,4 difluorociclohexilo y R 4 es alquilo C1-4 sustituido con uno o dos-OH. 11. El compuesto de la reivindicación 1, escogido entre: 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(2-hidroxiacetil)-amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 35 3-endo-(8-{2-[bencil-(2-hidroxiacetil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(2-metansulfonil-acetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2-hidroxiacetil)fenetilamino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 40 3-endo-{8-[2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciclohexilmetilureido)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-benzamida; 3-endo-{8-[2-(1-ciclohexilmetil-3-isopropilureido)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{3-[ciclohexilmetil-(2-hidroxi-acetil)amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(4-dimetilamino-butiril)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[bencil-(2-metansulfonilacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 45 3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobencil)-(2-hidroxi-acetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2-metansulfonilacetil)-(4-trifluorometil-bencil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobencil)-(2-metansulfonilacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{3-[bencil-(2-hidroxiacetil)amino]-propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-(2-metansulfonilacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 50 3-endo-(8-{2-[[2-(4-fluorofenil)etil]-(2-hidroxiacetil)amino]-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(3-fluorobencil)-(2-metansulfonil-acetil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[[2-(4-fluorofenil)etil]-(2-metansulfonil-acetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(4-fluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2-hidroxiacetil)-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.1](3,7)]decan-2-ilmetil)-amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 55 benzamida; 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-3-hidroxi-2-metilaminopropionil)amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2,6- difluorobencil)-(2-hidroxi-2-metilpropionil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobencil)-(2-metoxiacetil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobencil)-((S)-2-hidroxipropionil)amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2-cianoacetil)-(2,6-difluorobencil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobencil)-(trans-4-hidroxiciclohexancarbonil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(2-metansulfonilacetil)-amino] etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(2-hidroxiacetil)amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 5 3-endo-(8-{2-[bencil-((R)-3-hidroxi-2-(S)-hidroxibutiril)amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[bencil-(2,2-dimetilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[bencil-(2-hidroxi-2-metilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[bencil-((S)-2-hidroxi-1-oxopropil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{3-[bencil-((S)-2-hidroxipropionil)-amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 10 3-endo-(8-{2-ciclohexilmetil-((S)-4-dimetilamino-2-hidroxibutiril)-amino]-etil}-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(3-dimetilamino-2-hidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-((S)-2-hidroxipropionil)-amino]etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 3-endo-(8-2-[ciclohexilmetil-((S)-2,4-dihidroxibutiril)amino]etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; y 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(4-hidroxibutiril)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 15 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El compuesto de la reivindicación 11, escogido entre: 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida; 3-endo-(8-{2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida; y 20 3-endo-(8-2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-((S)-2-hidroxipropionil)-amino]etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. El compuesto de la reivindicación 13, que es 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3,2.1]oct-3-il)benzamida glicolato. 14. El compuesto de la reivindicación 13, que es 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3,2.1]oct-3-il)benzamida oxalato. 15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), donde R 1 , R 2 , R 3 , A y G tienen los significados de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que consiste en: (a) hacer reaccionar un compuesto fórmula (II): con un compuesto de fórmula R 4a C(O)-L o un compuesto de fórmula R 5 -N=C= O, donde R 4a es R 4 o una forma protegida de R 4 y L es un grupo saliente o R 4a C(O)-L es un ácido carboxílico o una sal de carboxilato; o (b) hacer reaccionar un compuesto fórmula (III): con un compuesto de fórmula (XVII): ES 2 366 058 T3 66 ; y (c) opcionalmente eliminar el grupo o grupos protectores de R 4 para obtener un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato o derivado protegido del mismo. 17. Un compuesto de fórmula (II): donde donde R 1 , R 2 , A y G tienen los significados de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo. 18. El compuesto de la reivindicación 17, donde R 1 es -C(O)NH2; R 2 es ciclohexilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos halógenos; G es -CH2-; y 15 A es -CH2-. 19. Un compuesto de fórmula (III): donde R 1 es OR a o C(O)NR a R b . 20. El compuesto de la reivindicación 19, donde R 1 es OH o C(O)NH2. ES 2 366 058 T3 21. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso terapéutico. 22. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o estado médico relacionado con la actividad de receptores opioides mu en un mamífero. 23. El uso de la reivindicación 22, en que la enfermedad o afección es disfunción intestinal inducida por opioides o íleo postoperatorio. 67 Intensidad (recuento) Intensidad (recuento) ES 2 366 058 T3 (grados) Figura 1 (grados) Figura 2 68 Intensidad (recuento) ES 2 366 058 T3 Figura 3 69 (grados)