Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**en el que -A es un anillo arilo o heteroarilo;

en el que heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático que puede comprender un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; - NHZR5 está en posición orto al ligador CONH; 10 -R1 y R2 son iguales o diferentes y, en forma independiente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado o un grupo CONH2, -CH2OR' o -CH2NR'R o, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, R1 y R2 pueden formar un grupo ciclo alquilo C3-C6; R' y R son iguales o diferentes y, en forma independiente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado o, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R pueden formar un anillo heterocíclico de fórmula **(Ver fórmula)**en el que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado; -R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquilamino C1-C6 y alcoxi C1-C3; -R4 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (1-metil-piperazin-4-ilo), (morfolino-4-ilo), (azetidin-1-il)metilo, (pirrolidin-1-il)metilo, (piperidin-1-il)metilo, (1-metil-piperazin-4il)metilo, (morfolino-4-il)metilo, (1-metil-piperidin-4-iloxi) metilo, (alquilamino C1C6)metilo y (dialquilamino C1-C6)metilo; 10 -Z es un enlace directo, >C=O, o -C(=O)NH-; - R5 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y heteroarilo saturado; en el que heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático que puede comprender un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S o sus isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de derivados de furo-pirazol, a un proceso para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los comprenden, 5 y a su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento de los trastornos

de cáncer y proliferación celular.

Descripción de los antecedentes

El malfuncionamiento de las proteínas quinasas (PK) es el marcador de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes 10 involucrados en los cánceres humanos codifican para las PK. Las actividades aumentadas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación celular del músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis

15 posquirúrgica. Las PK también están implicadas en las afecciones inflamatorias y en la multiplicación de los virus y parásitos. Las PK pueden cumplir un papel importante en la patogénesis de y el desarrollo de los trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general para el malfuncionamiento o desregulación de la 20 PK ver, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 – 465. Entre las varias proteína quinasas conocidas en la técnica implicadas en el crecimiento de las células cancerosas están las Aurora quinasas, en particular Aurora

2. Se halló que la Aurora-2 se sobreexpresó en numerosos tipos tumorales

25 diferentes. Su locus génico mapea en 20q13, una región cromosómica frecuentemente amplificada en muchos cánceres, que incluye de mama [Cancer Res. 1999, 59(9), 2041-4] y colon. La amplificación del 20q13 se correlaciona con mal pronóstico en los pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos y el aumento de la expresión de Aurora-2 es indicador de mal pronóstico y disminución de la supervivencia en los pacientes con cáncer de vejiga [J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94(17), 1320-9]. Para una referencia general al papel Aurora-2 en la función del centrosoma anormal en el cáncer, ver también Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589 -595.

El receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1R, IGF1R) es un 35 miembro de la subfamilia del receptor de insulina de RTK.

Existen varas líneas de evidencia que sugieren que la señalización de IGF-1R puede contribuir a la génesis del tumor, y que interferir en la función de IGF-1R representa una opción terapéutica válida para el cáncer. La expresión forzada del receptor lleva al crecimiento transformado dependiente del ligando de los fibroblastos murino y de rata (por ejemplo, Kaleko M., Rutter W.J. y Miller A.D. Mol Cell Biol vol. 10, páginas 464-73, 1990; Rubini M., Hongo A., D'Ambrosio C. y Baserga R. Exp Cell Res vol. 230, páginas 284-92, 1997), y tales células transformadas son capaces de formar tumores in vivo, con transformación in vitro y formación tumoral in vivo que son dependientes del dominio de quinasa activa (revisado en Blakesley V.A., Stannard

10 B.S., Kalebic T., Helman L.J., y LeRoith D. J Endocrinol vol. 152, páginas 339-44, 1997). COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la invención proporcionar compuestos, que son útiles en la terapia como agentes contra un huésped de enfermedades causadas por y/o 15 asociadas con una actividad de proteína quinasa desregulada y, más particularmente, la actividad de las Aurora quinasas o actividad de IGF-1R. Otro objeto es proporcionar compuestos, que están dotados con la actividad de inhibición de la proteína quinasa y más particularmente, actividad inhibidora de Aurora quinasas o IGF-1R. La presente invención en particular se refiere a nuevos compuestos de furo-pirazol y sus derivados, 20 dotados con actividad inhibidora de Aurora-2 quinasa muy alta. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen, pero sin limitación: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluye cáncer pulmonar de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, y piel, 25 que incluye carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome 30 mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de

35 Kaposi.

Debido al papel clave de las PK y Aurora quinasas en la regulación de la proliferación celular, estos derivados de furo-pirazol también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación celular del músculo liso vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis posquirúrgica.

Por consiguiente, en una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en el que -A es un anillo arilo o heteroarilo, -NHZR5 está en posición orto al ligador CONH; -R1 y R2 son iguales o diferentes y, en forma independiente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado o un grupo CONH2, -CH2OR' o

CH2NR'R" o, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, R1 y R2 pueden formar un grupo ciclo alquilo C3-C6; R' y R" son iguales o diferentes y, en forma independiente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado o, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un anillo heterocíclico de fórmula

**(Ver fórmula)**

en el que R"' es una átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado; -R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, 5 ciano, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquilamino C1-C6 y alcoxi C1-C3;

- R4 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (1-metil-piperazin-4-ilo), (morfolino-4-ilo), (azetidin-1-il)metilo, (pirrolidin-1-il)metilo, (piperidin-1-il)metilo, (1-metil-piperazin-4

10 il)metilo, (morfolino-4-il)metilo, (1-metil-piperidin-4-iloxi)metilo, (alquilamino C1

C6)metilo y (dialquilamino C1-C6)metilo; -Z es un enlace directo, >C=O, o -C(=O)NH-; -R5 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo

C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y heteroarilo saturado; 15 o sus isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables.

Los típicos específicos de cáncer que se pueden tratar incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma

20 pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides, y sarcoma de Kaposi.

La presente invención también incluye métodos de sintetizar los compuestos furo-pirazol de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Una apreciación más completa de la invención y muchas de sus ventajas 25 concomitantes se obtendrán fácilmente a medida que la misma sea comprendida mejor con referencia a la siguientes descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Varios compuestos heterocíclicos son conocidos en la técnica...

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en el que

5 -A es un anillo arilo o heteroarilo; en el que heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático que puede comprender un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;

- NHZR5 está en posición orto al ligador CONH;

10 -R1 y R2 son iguales o diferentes y, en forma independiente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado o un grupo CONH2, -CH2OR' o -CH2NR'R" o, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, R1 y R2 pueden formar un grupo ciclo alquilo C3-C6; R' y R" son iguales o diferentes y, en forma independiente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado o, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R' y R" pueden formar un anillo heterocíclico de fórmula

**(Ver fórmula)**

20 en el que R"' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 lineal o

ramificado; -R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquilamino C1-C6 y alcoxi C1-C3; -R4 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (1-metil-piperazin-4-ilo), (morfolino-4-ilo), (azetidin-1-il)metilo, (pirrolidin-1-il)metilo, (piperidin-1-il)metilo, (1-metil-piperazin-4il)metilo, (morfolino-4-il)metilo, (1-metil-piperidin-4-iloxi) metilo, (alquilamino C1C6)metilo y (dialquilamino C1-C6)metilo;

10 -Z es un enlace directo, >C=O, o -C(=O)NH-;

- R5 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y heteroarilo saturado; en el que heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático que puede comprender un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente benzocondensado con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S o sus isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 en el que R1 y R2 no son átomos de hidrógeno.

3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o 2

20 en el que A es un grupo tienilo, furilo, pirrolilo o fenilo opcionalmente también sustituido.

4. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o 2 en el que A es un grupo fenilo y R4 está en la posición 4 y representa un grupo hidrógeno, halógeno, metoxi, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, (1-metil

25 piperazin-4-ilo), (morfolino-4-ilo), (azetidin-1-il)metilo, (pirrolidin-1-il)metilo, (piperidin-1il)metilo, (1-metil-piperazin-4-il)metilo, (morfolino-4-il)metilo, (1-metil-piperidin-4iloxi)metilo, (alquilamino C1-C6)metilo o (dialquilamino C1-C6)metilo.

5. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Z es >C=O.

30 6. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R1 y R2 son ambos un grupo metilo o, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3C6.

7. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las 35 reivindicaciones precedentes en el que R3 representa un átomo de hidrógeno o

halógeno.

8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{2-[(1H-pirrol-2-carbonil)-amino]benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; 5 (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{2-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; [1-(2-fluoro-fenil)-metil-etil]-amida del ácido 3-{2-[(1H-pirrol-2-carbonil)-amino]benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]10 benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico ; 1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{2-[(2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; 15 (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(2-benzoilamino-benzoilamino)-1Hfuro[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{2-[(5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{2-[(tiazol-4-carbonil)-amino]20 benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-[(1H-pirrol-2carbonil)-amino]-benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-[(1-metil-1Hpirrol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico y

25 (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)amino]-benzoilamino}-1H-furo[3,2-c]pirazol-5-carboxílico; o sus isómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos como se define en la reivindicación 1, tal

30 proceso comprende: a) reacción de un compuesto bicíclico de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en el que ALK es un grupo alquilo C1-C4 con cualquier agente protector adecuado del átomo de nitrógeno del pirazol; b) acilación del compuesto resultante de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en el que ALK es como se definió anteriormente y Q representa cualquier agente protector adecuado del nitrógeno del pirazol, con un compuesto de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

10 en el que A y R4 son como se definieron en la reivindicación 1 y LG representa un grupo saliente adecuado; c) hidrólisis del grupo éster alquílico y eliminación del grupo protector Q del compuesto resultante de fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

en el que ALK, A, R4 y Q son como se definieron anteriormente;

d) reacción del compuesto resultante de fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

en el que A y R4 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

en el que R1, R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1, en la presencia de cualquier agente de condensación adecuado; e) reducir el grupo nitro del compuesto resultante de fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

10 en el que A, R1, R2, R3, R4 y Q son como se definieron anteriormente; f) acilación del compuesto resultante de fórmula (IX):

**(Ver fórmula)**

en el que A, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (X) o (XI):

R5-Z-LG (X)

R5-NCO (XI)

en el que Z es >C=O o -C(=O)NH-, R5 es como se define en la reivindicación 1 y LG es como se definió anteriormente; 10 g) desacilación selectiva del compuesto resultante de fórmula (XII):

**(Ver fórmula)**

en el que A, R1, R2, R3, R4 y Q son como se definieron anteriormente y Z es >C=O o -C(=O)NH-, por la hidrólisis selectiva del sustituyente ZR5 del nitrógeno pirazólico para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que A, R1, R2, R3 y R4 son

15 como se definieron anteriormente y Z es >C=O o -C(=O)NH-, o f) tratar un compuesto de fórmula (IX) como se definió anteriormente con un

compuesto carbonilo de fórmula W-CO-Y (XIII) en el que W y Y son átomos de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C5, 20 cicloalquilo C1-C5, arilo, heteroarilo o heteroarilo saturado, en la presencia de un agente reductor oportuno, para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que A, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente y Z es un enlace directo y, si desea

o es necesario, h) convertir un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en un

25 compuesto de fórmula (I) diferente por reacciones conocidas, o convertir un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal de este en el compuesto de fórmula (I) libre como se definió anteriormente.

10. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende: i) reducir el grupo nitro del compuesto de fórmula (V) como se define en la

reivindicación 9, y j) acilar el compuesto resultante de fórmula (XIV):

**(Ver fórmula)**

en el que A, R4, ALK y Q son como se define en la reivindicación 9, con un compuesto de fórmula (X) o (XI) como se define en la reivindicación 9 para obtener un 10 compuesto de fórmula (XV):

**(Ver fórmula)**

en el que A, R4, R5, ALK y Q son como se define en la reivindicación 9 y Z es >C=O o -C(=O)NH-; o j') tratar un compuesto de fórmula (XIV) como se definió anteriormente con un compuesto carbonilo de fórmula W-CO-Y (XIII) como se describió en la reivindicación 9, para obtener un compuesto de fórmula (XV) en el que A, R4, R5, ALK y Q son como se definieron anteriormente y Z es un enlace directo;

k) hidrolizar el grupo éster alquílico y eliminar el grupo protector Q del compuesto de resultante fórmula (XV) en el que Z es >C=O o -C(=O)NH-o un enlace 20 directo; l) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XVI)

**(Ver fórmula)**

en el que A, R4, R5 y Z son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (VII) como se describió en la reivindicación 9;

m) convertir un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en un 5 compuesto de fórmula (I) diferente por reacciones conocidas o convertir un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en una sal farmacéuticamente aceptable

o convertir la sal de este en el compuesto de fórmula (I) libre (I) como se definió anteriormente.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad

10 terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 que además comprende uno o más agentes quimioterapéuticos.

15 13. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en la reivindicación 1, o composiciones farmacéuticas de estas como se define en la reivindicación 11 y uno o más agentes quimioterapéuticos, en forma de preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer.

20 14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, para uso como medicamento.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con la reivindicación 14 para uso como un medicamento para tratar una enfermedad causada y/o asociada con IGF-1R desregulado o actividad de Aurora

25 quinasas.