Un compuesto de Fórmula estructural I **fórmula** y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en el l que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido; X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquil C1-6)- y -C(alquil C1-6)2- ; R se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6 y arilo, o R y R1 juntos son oxo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 y arilo, o R2 y R3 juntos son oxo; q y r son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0 y 1, con la condición de que al menos uno de q y r sea 1; m, n y p son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; con la condición de que la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y con la condición de que cuando p es 0 y r es 1, entonces la suma de m, q y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5; t es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; R4 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, - O(CO)R5, -C(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, - NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -C=C-(CH2)y-NR10R11, -C=C-(CH2)y-NR10R11 y -(CH2)w-NR10R11; w es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; e y es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6: y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H y -alquilo C1-3; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-NR10R10, -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo: R12 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-15 mono- o poli-sustituido con -OH, -CH=CH-alquilo C1-5 13 mono- o poli-sustituido con OH, -C=C-alquilo C1-13 mono- o poli-sustituido con -OH, y v es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y OH

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a 2-azetidinonas sustituidas y a las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y a su uso solas o junto con otros agentes activos para tratar la hipercolesterolemia y para prevenir, 5 detener o ralentizar la progresión de la aterosclerosis y afecciones relacionadas y acontecimientos patológicos.

Ha estado claro durante varias décadas que el colesterol alto en la sangre es un factor de riesgo principal para la enfermedad cardiaca coronaria, y muchos estudios han demostrado que el riesgo de acontecimientos de CHD puede reducirse mediante terapia de reducción de lípidos. Antes de 1987, el arsenal terapéutico para la disminución de lípidos se limitó esencialmente a disminuir la grasa saturada y la dieta de colesterol, los 10 secuestrantes del ácido biliar (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico (niacina), los fibratos y probucol. Desafortunadamente, todos estos tratamientos tienen eficacia o tolerabilidad limitada, o ambos. Pueden conseguirse reducciones sustanciales en el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) acompañadas por aumentos en el colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) por la combinación de una dieta de disminución de lípidos y un secuestrante del ácido biliar, con o sin la adición de ácido nicotínico. Sin embargo, esta terapia no es fácil de 15 administrar o tolerar y, por lo tanto, a menudo no ha tenido éxito excepto en clínicos especializados en lípidos. Lo fibratos producen una reducción moderada en el colesterol LDL acompañado por el colesterol HDL aumentado y una reducción sustancial en los triglicéridos, y debido a que son bien tolerados, estos fármacos se han usado más ampliamente. Probucol produce solamente una pequeña reducción en el colesterol LDL y también reduce el colesterol HDL, que, debido a la fuerte relación inversa entre el nivel de colesterol HDL y el riesgo de CHD, 20 generalmente se considera indeseable. Con la introducción de la lovastatina, el primer inhibidor de HMG-CoA reductasa que se a puesto disponible para prescripción en 1987, por primera vez los médicos eran capaces de obtener grandes reducciones en el colesterol en plasma con muy pocos efectos adversos.

Estudios recientes han demostrado de manera inequívoca que la lovastatina, la simvastatina y la pravastatina, todos miembros de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, disminuyen la progresión de 25 lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias y carótida. La simvastatina y la pravastatina también han demostrado que reducen el riesgo de acontecimientos patológicos cardiacos coronarios, y en el caso de la simvastatina se ha demostrado una reducción sumamente significativa en el riesgo de muerte coronaria y mortalidad total por el Estudio Escandinavo de Supervivencia de Simvastatina. Este estudio también proporcionó alguna prueba de una reducción en acontecimientos cerebrovasculares. A pesar de la reducción sustancial en el riesgo de 30 mortalidad y morbilidad coronaria conseguido por la simvastatina, el riesgo todavía es sustancial en los pacientes tratados. Por ejemplo, en el Estudio Escandinavo de Supervivencia de Simvastatina, la reducción del 42% en el riesgo de muerte coronaria todavía sigue en el 5% de los pacientes tratados que mueren de su enfermedad a lo largo del transcurso de este estudio de 5 años. La reducción adicional de riesgo es claramente necesaria.

Una clase más reciente de agentes anti-hiperlipidémicos que ha surgido incluye inhibidores de la absorción 35 del colesterol. el ezetimibe, el primer compuesto en recibir la aprobación reguladora en esta clase, se comercializa actualmente en los EE.UU. con el nombre comercial ZETIA®. el ezetimibe tiene la siguiente estructura química y se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 37721 y 5.846.966:

2-Azetidinonas sustituidas con azúcar, incluyendo análogos glucuronidado de la siguiente estructura 40 general:

y procedimientos para preparar las mismas se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº. 5.756.470, en la que Ar1 y Ar2 son grupos arilo sustituidos o sin sustituir.

Inhibidores de la absorción del colesterol adicionales se describen en el documento WO2002/066464 A1 5 (solicitado por Kotobuki Pharmaceutical Co.) y el documento US2002/0137689 A1 (Glombik y col.). El documento WO2002/066464 A1 desvela compuestos hipolipidémicos de fórmula general

en la que, entre otras definiciones, A1, A3 y A4 pueden ser 10

y en la que R2 es -CH2OH, -CH2OC(O)-R1 o -CO2R1; R3 es -OH o -OC(O)R1, y R4 es -(CH2)kR5(CH2)i- donde k e i son cero o números enteros de uno o más, y k+i es un número entero de 10 o menos; y R5 es un enlace sencillo, -CH=CH-, -OCH2-, carbonilo o -CH(OH). El documento US2002/0137689 A1 desvela compuestos hipolipidémicos de 15 fórmula general

en la que, entre otras definiciones, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, pueden ser alquileno (C0-C30)-(LAG), donde uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden reemplazarse por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(alquilo (C1-C6))-, -N(aquilfenilo (C1-C6)) o -NH-; y (LAG) es un resto azúcar, resto diazúcar, resto 5 triazúcar, resto tetrazúcar; un ácido de azúcar o un aminoazúcar.

En los esfuerzos en curso para descubrir tratamientos novedosos para la hiperlipidemia y el proceso aterosclerótico, la presente invención proporciona inhibidores novedosos de la absorción del colesterol, que se describe a continuación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 10

Un objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores novedosos de la absorción del colesterol de Fórmula I

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

que son útiles en un procedimiento para la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar una 15 cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento; en un procedimiento para la reducción de los niveles de colesterol en plasma, especialmente el colesterol LDL; en el tratamiento de la hipercolesterolemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento;

y en procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, así como para detener o 20 ralentizar la progresión de la enfermedad aterosclerótica una vez que se ha vuelto clínicamente aparente, que comprenden la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz, según sea apropiado, de un compuesto de Fórmula I a un paciente que está en riesgo de desarrollar aterosclerosis o que ya tiene enfermedad aterosclerótica. Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de desarrollar estas 25 afecciones. Otros objetos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar los compuestos de Fórmula I y proporcionar composiciones farmacéuticas novedosas que comprendan estos compuestos.

Además, los compuestos de la presente invención, particularmente isótopos radiactivos de los compuestos de Fórmula I, pueden usarse en ensayos de selección, que se diseñan para identificar nuevos inhibidores de la absorción del colesterol que tengan el mismo mecanismo de acción que el ezetimibe. Objetos adicionales será evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5

Los inhibidores novedosos de la absorción del colesterol de la presente invención, son compuestos de la Fórmula estructural I

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido; 10

X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo C1-6)- y -C(alquilo C1-6)2-;

R se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6 y arilo, o R y R1 juntos son oxo;

R2 se selecciona...

1. Un compuesto de Fórmula estructural I

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que 5

Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido;

X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquil C1-6)- y -C(alquil C1-6)2-;

R se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6 y arilo, o R y R1 juntos son oxo; 10

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7,

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 y arilo, o R2 y R3 juntos son oxo;

q y r son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0 y 1, con la condición de que al menos uno de q y r sea 1;

m, n y p son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; con la condición de 15 que la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y con la condición de que cuando p es 0 y r es 1, entonces la suma de m, q y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5;

t es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

R4 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, -O(CO)R5, -C(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -20 NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor;

R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido; 25

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -C≡C-(CH2)y-NR10R11, -C=C-(CH2)y-NR10R11 y -(CH2)w-NR10R11;

w es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; e

y es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6: y

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H y -alquilo C1-3;

R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-NR10R10, -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo:

R12 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-15 mono- o poli-sustituido con -OH, -CH=CH-alquilo C1-13 5 mono- o poli-sustituido con OH, -C≡C-alquilo C1-13 mono- o poli-sustituido con -OH, y

v es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y

R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y OH.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que r es cero y m es cero. 10

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula estructural Ia

4. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido donde R4 es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -15 NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y fenilo R4-sustituido donde R4 es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -20 NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor.

6. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R es OR6 y R1 es -H.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula estructural Ib

8. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R9 es -(CH2)w-NR10R11.

9. El compuesto de la reivindicación seleccionado entre el grupo que consiste en:

Ejemplo Nº

x

y

R10

2

4

1

Me;

4

3

1

Me;

4

1

H;

6

1

1

H;

7

2

1

H;

8

3

4

H;

9

4

4

H;

10

1

4

H;

11

2

4

H;

12

2

2

H;

5 (cont.)

Ejemplo Nº

x

y

R10

13

3

2

H;

14

4

2

H;

15

2

3

H;

16

3

3

H;

17

4

3

H;

18

1

2

H;

19

1

3

H;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

5

Ejemplo Nº

y

R10

1

1

H;

20

2

H;

21

3

H;

22

4

H;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

Ejemplo Nº

y

R13

R10

3

1

OH

H;

23

2

OH

H;

24

3

OH

H;

25

4

OH

H;

26

2

OH

Me;

27

3

OH

Me;

28

4

OH

Me;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de los niveles de colesterol LDL en plasma, el tratamiento de hipercolesterolemia, el tratamiento o la reducción del riesgo del desarrollo de aterosclerosis o la reducción del riesgo 10 de tener un acontecimiento patológico aterosclerótico.

15. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la biosíntesis de colesterol.

16. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la reducción de los niveles de colesterol LDL en 15 plasma, el tratamiento de hipercolesterolemia, el tratamiento o la reducción del riesgo del desarrollo de aterosclerosis o la reducción del riesgo de tener un acontecimiento patológico aterosclerótico.