ARILCICLOPROPILACETAMIDAS SUSTITUIDAS COMO ACTIVADORES DE GLUCOQUINASA.

Un compuesto de la fórmula **Fórmula** en la que M es hidrógeno,

halo, alquilo C1-7, o perfluoroalquilo C1-7; Rx y Ry son hidrógeno, halo o metilo; R1 es hidrógeno, halo, nitro, ciano o perfluoroalquilo C1-7; R2 es halo, alquil C1-7 sulfonilo, R10-[(CH2)y-W]z- o R13-(CH2)t-U-; W es oxígeno, azufre, -SO- o -SO2-; R10 es un anillo heteroaromático, conectado por un átomo de carbono de anillo, que contiene de 5 a 6 miembros de anillo con 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre o nitrógeno, o arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono de anillo, o arilo que contiene 6 átomos de carbono de anillo condensado con un anillo heteroaromático que contiene 5 o 6 átomos de anillo con 1 o 2 heteroátomos en el anillo, que se seleccionan entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de cicloheteroalquilo saturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo de cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, o -NR11R12, siendo R11 y R12, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7; y es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; z es independientemente 0 o 1; U es -NHCO-, -CONH-, -NHSO2 o -SO2NH-; R13 tiene el mismo significado que R10, , y perfluoroalquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 carbonilo o -NR14R15, R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno o nitrógeno; o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno; t es un número entero que es 0, 1, 2, 3 o 4; R3 es alquilo C1-7 o haloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o arilalquilo o -(CH2)s-V, siendo V un anillo de 3 a 8 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre; s es, independientemente, 0, 1 o 2; R4 se selecciona entre tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, que están no sustituidos, monosustituidos o disustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-7, halo o -(CH2)n-COOR21; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y R21 es hidrógeno o alquilo C1-7, y sus sales farmacéuticamente aceptables

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La glucoquinasa (GK, hexoquinasa IV) es una de las cuatro hexoquinasas que se encuentran en mamíferos [Colowick, S.P., en The Enzymes, vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, págs. 1-48, 1973]. Las hexoquinasas catalizan la primera etapa del metabolismo de la glucosa, esto es, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa tiene una distribución celular limitada, encontrándose principalmente de células beta pancreáticas y hepatocitos. Además, la GK es una enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células que se sabe que juegan papeles críticos en la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. y Ruderman, en Joslin's Diabetes (C.R. Kahn y G.C. Wier, eds.), Lea y Febiger, Philadelphia, PA, págs. 97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que la GK demuestra actividad semimáxima es de aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexoquinasas están saturadas con glucosa a concentraciones mucho más bajas (<1 mM). Por tanto, el flujo de glucosa a través de la ruta de GK sube a medida que la concentración de glucosa en sangre aumenta del nivel de ayuno (5 mM) al nivel posprandial (aprox. 10-15 mM) después de una comida que contiene hidratos de carbono [Printz, R.G., Magnuson, M.A. y Granner, D.K., en Ann. Rev. Nutrition vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, págs. 463-496, 1933]. Estos hallazgos han contribuido hace una década a la hipótesis de que la GK actúa como sensor de glucosa en células beta y hepatocitos (Meglason, M.D. y Matschinsky, F.M., J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En años recientes, estudios en animales transgénicos han confirmado que la GK juega un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo. Los animales que no expresan GK mueren días después de su nacimiento con una diabetes severa, mientras que los animales que hiperexpresan GK tiene una tolerancia a la glucosa mejorada (Grupe A., Hultgren, B. Ryan. A. y otros, Cell. 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. y otros, FASEB J., 10, 12131218, 1996). Un aumento en la exposición de la glucosa esta acoplado mediante la GK en células beta a una secreción de insulina acrecentada y en hepatocitos a un depósito acrecentado de glucógeno.

El hallazgo de que la diabetes de tipo II manifestada en la madurez de los jóvenes (MODY-2) está causada por la pérdida de mutaciones funcionales en el gen de GK sugiere que la GK también actúa como un sensor de glucosa en seres humanos (Liang, Y., Kesevan, P., Wang, L. y otos, Biochem. J., 309, 167-173, 1995). La identificación de pacientes que expresan una forma mutante de GK con una actividad enzimática incrementada aportó evidencia adicional que sustenta un papel importante de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en seres humanos. Estos pacientes exhiben una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inapropiadamente elevado de insulina en plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. y otros, New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Si bien no se han encontrado mutaciones del gen de GK en la mayoría de pacientes con diabetes de tipo II, los compuestos que activan GK y por tanto aumentan la sensibilidad del sistema del sensor de GK serán siendo útiles en el tratamiento de la hiperglucemia característica de todas las diabetes de tipo II. Los activadores de glucoquinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en células beta y hepatocitos, que se acoplará a una secreción de insulina acrecentada y a una más alta utilización de glucosa y síntesis de glucógeno. Tales agentes serían útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo II.

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que

M es hidrógeno, halo, alquilo C1-7, o perfluoroalquilo C1-7; 2

Rx y Ry son hidrógeno, halo o metilo; R1 es hidrógeno, halo, nitro, ciano o perfluoroalquilo C1-7; R2 es halo, alquil C1-7 sulfonilo, R10-[(CH2)y-W]z- o R13-(CH2)t-U-; W es oxígeno, azufre, -SO- o –SO2-; R10 es un anillo heteroaromático, conectado por un átomo de carbono de anillo, que contiene de 5 a 6 miembros

de anillo con 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre o nitrógeno, o arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono de anillo, o arilo que contiene 6 átomos de carbono de anillo condensado con un anillo heteroaromático que contiene 5 o 6

átomos de anillo con 1 o 2 heteroátomos en el anillo, que se seleccionan entre el grupo constituido por

nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de cicloheteroalquilo saturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, o

un anillo de cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, o –NR11R12, siendo R11 y R12, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7; y es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; z es independientemente 0 o 1; U es –NHCO-, -CONH-, -NHSO2 o –SO2NH-;

R13 tiene el mismo significado que R10 , y perfluoroalquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 carbonilo o –NR14R15, R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre azufre, oxígeno o nitrógeno; o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;

t es un número entero que es 0, 1, 2, 3 o 4; R3 es alquilo C1-7 o haloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o arilalquilo o –(CH2)s-V, siendo V un

anillo de 3 a 8 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre; s es, independientemente, 0, 1 o 2; R4 se selecciona entre tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,

triazinilo, que están no sustituidos, monosustituidos o disustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-7, halo o –(CH2)n-COOR21; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y R21 es hidrógeno o alquilo C1-7,

y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I-A activan la glucoquinasa in vitro. Preferiblemente los compuestos de fórmula I-A tienen un perfil de solubilidad intensificado y además tienen una estabilidad metabólica mejorada respecto a la de los compuestos de la técnica anterior. Son particularmente útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes de tipo II.

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I-A, o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamnete aceptable.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-A. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I-A, o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados con la disfunción de la GK en mamíferos; el uso de un compuesto de fórmula I-A, o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II.

La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I-A o sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I-A. Tal como se usa aquí, el término “sales farmacéuticamente aceptables” incluye sales de adición de ácido, incluidas sales formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico, o con ácidos orgánicos tales como los ácidos carboxílicos orgánicos o los ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, los ácidos acetoxibenzoico, cítrico, glicólico, o-mandélico-1, dl-mandélico, d mandélico, maleico, mesotartárico monohidratado, hidroximaleico, fumárico, lactobiónico, málico, metanosulfónico, napsílico,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que M es hidrógeno, halo, alquilo C1-7, o perfluoroalquilo C1-7; Rx y Ry son hidrógeno, halo o metilo; R1 es hidrógeno, halo, nitro, ciano o perfluoroalquilo C1-7; R2 es halo, alquil C1-7 sulfonilo, R10-[(CH2)y-W]z- o R13-(CH2)t-U-; W es oxígeno, azufre, -SO- o –SO2-; R10 es un anillo heteroaromático, conectado por un átomo de carbono de anillo, que contiene de 5 a 6 miembros de anillo con 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre o nitrógeno, o

arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono de anillo, o arilo que contiene 6 átomos de carbono de anillo condensado con un anillo heteroaromático que contiene 5 o 6 átomos de anillo con 1 o 2 heteroátomos en el anillo, que se seleccionan entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, o

un anillo de cicloheteroalquilo saturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo de cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, o –NR11R12, siendo R11 y R12, independientemente,

hidrógeno o alquilo C1-7;

20 y es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; z es independientemente 0 o 1; U es –NHCO-, -CONH-, -NHSO2 o –SO2NH-; R13 tiene el mismo significado que R10, , y perfluoroalquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 carbonilo o –NR14R15, R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-7 o junto con el átomo de nitrógeno al que

están unidos forman un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos 25 seleccionados entre azufre, oxígeno o nitrógeno; o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno; t es un número entero que es 0, 1, 2, 3 o 4; R3 es alquilo C1-7 o haloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o arilalquilo o –(CH2)s-V, siendo V un

anillo de 3 a 8 miembros que es cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre; s es, independientemente, 0, 1 o 2; R4 se selecciona entre tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 5 triazinilo, que están no sustituidos, monosustituidos o disustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por alquilo C1-7, halo o –(CH2)n-COOR21; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y R21 es hidrógeno o alquilo C1-7, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10 2. Un compuesto de acuerdo con la invención, en el que R4 es tiazol o piridinilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno o halo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es sulfonilmetilo o R10-[(CH2)y-W]z, en el que W es SO2.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una 15 de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II.