ANTICUERPOS HUMANOS ANTI-CD40.
Un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado en la superficie de una célula B humana normal,
dicho anticuerpo monoclonal o fragmento está libre de actividad agonística significativa cuando dicho anticuerpo monoclonal o fragmento se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B normal, por lo cual, cuando dicho anticuerpo monoclonal o fragmento se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B normal, el crecimiento o diferenciación de dicha célula B normal se inhibe, en donde dicho anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo comprende una región variable de cadena pesada que contiene los residuos 31-35, 50-66, y 99-111 de la SEQ ID NO:13, y comprende una región variable de cadena liviana que contiene los residuos 24-39, 55-61, y 94-102 de la SEQ ID NO:17
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/030857.
Solicitante: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 4560 HORTON STREET EMERYVILLE, CA 94608 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: DONNELLY, JOHN, J., CHU,Keting, WANG,Changyu, YOSHIHARA,Corrine.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 2 de Octubre de 2001.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K16/28R
Clasificación PCT:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P37/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
- C07K16/28 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C12N15/13 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Inmunoglobulinas.
Clasificación antigua:
- A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
- C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C12N15/13 C12N 15/00 […] › Inmunoglobulinas.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2357051_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
La invención se relaciona con anticuerpos humanos que son capaces de unirse al CD40, métodos para 5 utilizar los anticuerpos, y el tratamiento de la enfermedad mediada por el anticuerpo en humanos.
Descripción de la Técnica Relacionada
El antígeno CD40 es una glucoproteína expresada en la superficie celular de células B y otras células, que incluye células dendríticas. Durante la diferenciación de la célula B, la molécula se expresa primero en células pre-B y luego desaparece de la superficie celular cuando la célula B llega a ser una célula de 10 plasma. La reticulación de las moléculas CD40 con anticuerpos anti-CD40 media una variedad de efectos en células B. Se sabe que el antígeno CD40 se relaciona con el receptor del factor de crecimiento nervioso humano (NGF) y el receptor de factor de necrosis de tumor α (TNF-α), que sugiere que el CD40 es un receptor para un ligando con funciones importantes en la activación de célula B.
El CD40 es un elemento clave de respuestas inmunes. La conexión del CD40 en células que presentan 15 antígeno mediante su ligando, denominado CD40L o CD154, origina la producción de citoquinas y la sobreregulación de las moléculas coestimuladoras que conduce a la activación eficiente de linfocitos T. La conexión del CD40 en linfocitos B proporciona una señal coestimuladora para la célula B que conduce la producción de anticuerpo. Así el bloqueo de la conexión y activación CD40 tiene el potencial para suprimir el anticuerpo y las respuestas inmunes a la mediación celular. Los anticuerpos antagonistas anti-CD40 se 20 pueden utilizar para tratar la enfermedad autoinmune tal como lupus sistémico, soriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn), y artritis reumatoide. Tales anticuerpos también se pueden utilizar para evitar el rechazo de injertos de órgano y tejido al suprimir las autorespuestas inmunes, para tratar linfomas al privar los linfocitos B malignos de la señal activante proporcionada por CD40, y para suministrar toxinas a células que llevan CD40 en una forma específica. 25
Previamente, se han descrito anticuerpos monoclonales de ratón tal como 5D2 que unen a CD40 sin proporcionar una señal activante. Estos anticuerpos tienen la capacidad de inhibir respuestas inmunes in vivo e in vitro. Sin embargo los anticuerpos de ratón no se pueden utilizar para tratar la enfermedad humana debido a que ellos provocan anticuerpos anti-ratón humanos que ocultan la efectividad del tratamiento. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de anticuerpos de especificidad comparables pero que se 30 componen de una secuencia de aminoácido humana.
La EP0945465 describes anticuerpos que son capaces de unirse a CD40, métodos para producir estos anticuerpos, y métodos para su uso.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo que es capaz de unirse 35 específicamente a un antígeno CD40 humano expresado en la superficie de una célula B humana normal, dicho anticuerpo monoclonal o fragmento está libre de actividad agonística significativa cuando dicho anticuerpo monoclonal o fragmento se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B normal, por lo cual, cuando dicho anticuerpo monoclonal o fragmento se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B normal, el crecimiento o diferenciación de dicha célula B normal se inhibe, 40 en donde dicho anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo comprende una región variable de cadena pesada que contiene residuos 31-35, 50-66, y 99-111 de la SEQ ID NO:13, y comprende una región variable de cadena liviana que contiene residuos 24-39, 55-61, y 94-102 de la SEQ ID NO:17.
La invención también proporciona un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de la invención para uso en terapia. 45
La invención también proporciona un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de la invención para uso en (i) evitar o tratar una enfermedad mediada por el anticuerpo en un paciente, (ii) evitar o tratar una enfermedad mediada por IgE en un paciente, o (iii) evitar o tratar una enfermedad autoinmune en un paciente.
La invención también proporciona el uso de un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de la invención en la fabricación de un medicamento para (i) evitar o tratar una enfermedad mediada por el anticuerpo en un paciente, (ii) evitar o tratar una enfermedad mediada por IgE en un paciente, o (iii) evitar o tratar una enfermedad autoinmune en un paciente.
La invención también proporciona un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de la invención 5 para uso en inhibir la producción de anticuerpo mediante células B en un paciente humano.
La invención también proporciona el uso de un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de anticuerpo mediante células B en un paciente humano.
La invención también proporciona un método para inhibir el crecimiento o diferenciación de una célula B 10 humana normal, o para inhibir la proliferación de una célula B humana normal, en donde dicha proliferación se aumenta mediante la interacción de un ligando CD40 con un antígeno CD40 expresado en la superficie de una célula B, dicho método que comprende poner en contacto dicha célula B in vitro con una cantidad efectiva de un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano o fragmento del mismo de la invención.
La invención también proporciona un hibridoma que es capaz de producir el anticuerpo monoclonal humano 15 de la invención.
La invención también proporciona un ácido nucleico que comprende un polinucleótido que codifica el anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de la invención, que comprende las secuencias establecidas en la SEQ ID NO:7 o SEQ ID NO: 8.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo monoclonal 20 humano o fragmento del mismo de la invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otros aspectos de la invención se establecen en las reivindicaciones adjuntas.
Los aspectos de la siguiente descripción que no se relacionan específicamente con la invención reivindicada son para comparación e ilustración.
BREVE RESUMEN DE LA DESCRIPCIÓN 25
Se describe aquí un anticuerpo monoclonal humano que es capaz de unirse a un antígeno CD40 humano ubicado en la superficie de una célula B humana, en donde la unión del anticuerpo al antígeno CD40 evita el crecimiento o diferenciación de la célula B.
También se describe aquí un método para evitar o tratar una enfermedad mediada por el anticuerpo en un paciente, el método comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad 30 terapéuticamente efectiva de un anticuerpo monoclonal humano que es capaz de unirse a un antígeno CD40 humano ubicado en la superficie de una célula que lleva CD40 tal como una célula B humana o una célula dendrítica humana, en donde la unión del anticuerpo al antígeno CD40 evita el crecimiento o diferenciación de la célula, en un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe aquí un método para evitar o tratar una enfermedad mediada por IgE tal como una 35 alergia en un paciente, el método comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo monoclonal humano que es capaz de unirse a un antígeno CD40 humano ubicado en la superficie de una célula B humana, en donde la unión del anticuerpo al antígeno CD40 evita el crecimiento o diferenciación de la célula B, in un excipiente farmacéuticamente aceptable. 40
También se describe aquí un método para evitar o tratar una enfermedad autoinmune en un paciente, que incluye una enfermedad mediada por el anticuerpo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo monoclonal humano que es capaz de unirse a un antígeno CD40 humano ubicado en la superficie de una célula B humana, en donde la unión del anticuerpo al antígeno CD40 evita el crecimiento o diferenciación de la célula B, en un 45 excipiente farmacéuticamente aceptable. Las enfermedades... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado en la superficie de una célula B humana normal, dicho anticuerpo monoclonal o fragmento está libre de actividad agonística significativa cuando dicho anticuerpo monoclonal o fragmento se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B normal, por lo cual, 5 cuando dicho anticuerpo monoclonal o fragmento se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula B normal, el crecimiento o diferenciación de dicha célula B normal se inhibe, en donde dicho anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo comprende una región variable de cadena pesada que contiene los residuos 31-35, 50-66, y 99-111 de la SEQ ID NO:13, y comprende una región variable de cadena liviana que contiene los residuos 24-39, 55-61, y 94-102 de la SEQ ID NO:17. 10
2. El anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la secuencia de aminoácido establecida en la SEQ ID NO: 13.
3. El anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la secuencia de aminoácido establecida en la SEQ ID NO: 17.
4. El anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que 15 comprende la secuencia de aminoácido establecida en la SEQ ID NO: 13 y la secuencia de aminoácido establecida en la SEQ ID NO: 17.
5. El anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que posee por lo menos una de las siguientes actividades biológicas:
(i) inhibición de secreción de inmunoglobulina mediante células B periféricas humanas estimuladas por 20 células T;
(ii) inhibición de la proliferación de células B periféricas humanas estimuladas por células T Jurkat; y
(iii) inhibición de la proliferación de células B periféricas humanas estimuladas por células que expresan CD40L.
6. El anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación 25 precedente, que posee las siguientes actividades biológicas:
(i) inhibición de secreción de inmunoglobulina mediante células B periféricas humanas estimuladas por células T;
(ii) inhibición de la proliferación de células B periféricas humanas estimuladas por células T Jurkat; y
(iii) inhibición de la proliferación de células B periféricas humanas estimuladas por células que expresan 30 CD40L.
7. El anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde dicho anticuerpo o fragmento del mismo se une a dicho antígeno CD40 humano con una afinidad (KD) seleccionada del grupo que consiste de por lo menos 10-5 M, por lo menos 10-7 M, por lo menos 10-9 M, y por lo menos 10-11 M. 35
8. El fragmento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho fragmento es un fragmento Fab', un fragmento F(ab')2, un fragmento Fab, o un fragmento Fv de dicho anticuerpo monoclonal.
9. Un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso en terapia.
10. Un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las 40 reivindicaciones 1-8, para uso en (i) evitar o tratar una enfermedad mediada por el anticuerpo en un paciente, (ii) evitar o tratar una enfermedad mediada por IgE en un paciente, o (iii) evitar o tratar una enfermedad autoinmune en un paciente.
11. Uso de un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para (i) evitar o tratar una enfermedad mediada 45 por el anticuerpo en un paciente, (ii) evitar o tratar una enfermedad mediada por IgE en un paciente, o (iii) evitar o tratar una enfermedad autoinmune en un paciente.
12. Un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso en inhibir la producción de anticuerpo mediante células B en un paciente humano.
13. Uso de un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de anticuerpo mediante 5 células B en un paciente humano.
14. Un método para inhibir el crecimiento o diferenciación de una célula B humana normal, o para inhibir la proliferación de una célula B humana normal, en donde dicha proliferación se aumenta mediante la interacción de un ligando CD40 con un antígeno CD40 expresado en la superficie de una célula B, dicho método comprende poner en contacto dicha célula B in vitro con una cantidad efectiva de un anticuerpo 10 monoclonal anti-CD40 humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
15. Un hibridoma que es capaz de producir un anticuerpo monoclonal humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
16. Un ácido nucleico que comprende un polinucleótido que codifica un anticuerpo monoclonal humano o 15 fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
17. El ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende la secuencia de polinucleótido establecida en la SEQ ID NO: 7 o SEQ ID NO: 8.
18. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo monoclonal humano o fragmento del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20
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