TERAPIA DE COMBINACIÓN.

Composición que consiste en un anticuerpo dirigido contra CD40,

más opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos, en la que el anticuerpo detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD40 y está opcionalmente conjugado con un isótopo radioactivo, un agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por células que expresan CD40 en un mamífero, en la que el tratamiento comprende la administración de dicha composición en combinación con una segunda composición, en la que la segunda composición consiste en un anticuerpo dirigido contra CD20 más opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos y en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD20 y está opcionalmente conjugado con un isótopo radioactivo, agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades o trastornos caracterizados por células que expresan el antígeno de superficie CD40 y especialmente al tratamiento de un neoplasma o enfermedad o trastorno autoinmune caracterizados por células que expresan el antígeno de superficie CD40. La presente invención da a conocer composiciones para utilizar en métodos para el tratamiento de varias enfermedades o trastornos caracterizados por células que expresan CD40 con una combinación de un agente que detiene el crecimiento, destruye o causa la eliminación de células que expresan CD40 y un segundo agente que detiene el crecimiento, destruye o causa la eliminación de células que expresan el antígeno de superficie CD20. También se dan a conocer composiciones farmacéuticas y artículos de fabricación, tales como kits que comprenden los agentes y combinaciones de los mismos.

Descripción de divulgaciones relacionadas

CD40 es una glicoproteína de membrana integral de tipo I y un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF). CD40 se expresa en una variedad de tipos de células incluyendo células B normales y células B neoplásicas, células interdigitantes, células epiteliales basales y carcinomas. También está presente en macrófagos, algunas células endoteliales y células dendríticas foliculares. CD40 se expresa temprano en la ontogenia de células B, apareciendo en precursores de células B posteriormente a la aparición de CD10 y CD19, pero antes de CD20 y la inmunoglobulina de superficie (Ig) (Uckun et al., (1990) Blood 15:2449). Aunque divulgaciones anteriores indicaron que la CD40 se perdía tras la diferenciación terminal de células B en células plasmáticas, se ha detectado en células de plasma derivadas de amígdala y médula ósea (Pellat-Decounynck et al., (1994) Blood 84:2597).

La interacción de CD40 con su ligando, CD40L (también referido como gp39) es vital para el desarrollo de respuestas inmunes tanto humorales como mediadas por la célula. El CD40L una proteína transmembrana expresada predominantemente en linfocitos T activados. Como las proteínas TNF, la estructural del CD40L es un trímero no covalente. La señalización mediada por CD40 parece ser un requisito para la proliferación de células B, el cambio de isotipos, el compromiso de la formación de centros germinales y células B de memoria en respuesta a antígenos dependientes de células T. La unión al receptor de CD40L da lugar a la multimerización de CD40, la generación de señales de activación (para células presentadoras de antígeno, tales como células dendríticas, monocitos y células B) y la generación de señales de crecimiento y diferenciación (para células epiteliales y fibroblastos activados por citoquinas). Aunque los mecanismos de señalización utilizados por la molécula CD40 en la regulación del destino celular no se ha elucidado completamente, las señales de CD40 se transducen a partir del receptor multimerizado a través del reclutamiento de una serie de factores asociados con el receptor de TNF ("TRAFs") (Kehry, (1996) J. Immunol. 156:2345-2348). Los subgrupos de TRAFS interaccionan diferencialmente con los miembros de la familia de TNF, incluyendo CD40, para proporcionar estímulos a una amplia variedad de mecanismos en cascada. TRAF1 y TRAF2 están implicados en la modulación de apoptosis. (Speiser et al., (1997) J. Exp. Med. 185:1777-1783; Yeh et al., (1997) Immunity 7:715-725). TRAFs 2, 5 y 6 participan en los actos de proliferación y activación. En células B normales, la unión de CD40 recluta TRAF2 y TRAF3 al complejo de receptores e induce el desfavorecimiento de la expresión de otros TRAFs (Kuhune et al., (1997) J. Exp. Med. 186:337-342).

La apoptosis y la señalización mediada por CD40 están estrechamente unidas durante el desarrollo y la diferenciación de células B. Una función principal de la apoptosis en las células B es la eliminación clonal de células B inmaduras que se cree que es resultado de amplia reticulación de Ig de superficie en células B inmaduras. El destino de las células B maduras también está modulado por una combinación de señalización a través de Ig de superficie y señales derivadas de células T activadas, presumiblemente mediada por moléculas CD40L. Se ha observado que la combinación de señales de Ig de superficie y CD40 anula el mecanismo apoptótico y mantiene la supervivencia de células B del centro germinal. Este rescate de la apoptosis en centros germinales es crítico para el desarrollo células B de memoria productores de anticuerpos de afinidad elevada.

Tanto en afecciones malignas de células T como células B, los efectos antitumorales (detención del crecimiento con o sin apoptosis) a menudo dan resultado cuando las células malignas se exponen a estímulos que conducen a la activación de linfocitos normales. Esta detención del crecimiento inducida por la activación se ha observado con señales a través de receptores de antígeno o receptores coestimuladores (Ashwell et al., (1987) Science 237:61; Bridges et al., (1987) J. Immunol. 139:4242; Page y Defranco (1988) J. Immunol. 140:3717 y Beckwith et al., (1990) J. Natl. Cancer Inst. 82:501). La estimulación de CD40 por anticuerpo o ligando soluble inhibe directamente el crecimiento de linfomas de células B (Funakoshi et al., (1994) Blood 83: 2787-2794).

Se han descrito anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos contra CD40 (Katira et al., "CD40 Workshop Panel Report" in Leukocyte Typing V, Schlossman et al., (Eds) 1995; 1:547-550). Por ejemplo, se seleccionaron dos mAb, CD40.7 (M2) y CD40.8 (M3), en base a su capacidad de inhibir la unión de CD40 a células que expresan CD40L (Fanslow et al., Leukocyte Typing V, Schlossman et al., (Eds) 1995, 1:555-556). La estimulación de CD40 por mAb M2 y M3 inhibe el crecimiento de varios linfomas de células B e induce la regresión de tumores in vivo establecidos (Funakoshi et al., (1994) Blood 83: 2787-2794; Funakoshi et al., (1996) J. Immunol. 19: 93-101). Las inmunotoxinas de cadena sencilla basadas en mAb G28-5 matan selectivamente a células malignas que expresan CD40 in vitro (Francisco et al., (1997) J Biol. Chem. 39: 24165-24169). La Publicación Internacional Número WO 00/75348 describe el uso de formas recombinantes de anticuerpo S2C6 dirigido a CD40 en el tratamiento de varios trastornos, incluyendo cáncer. Además de liberar una señal estimuladora, el anticuerpo aumenta la interacción entre CD40 y CD40L. La Publicación Internacional Número WO 95/17202 describe el uso de anticuerpos que se unen a CD40 en la conformación correcta en el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por células neoplásicas que expresan CD40.

El antígeno CD20 (también denominado antígeno de diferenciación limitado a linfocito B humano, Bp35) es una proteína transmembrana hidrofóbica con un peso molecular de aproximadamente 35 kD localizado en prelinfocitos B y linfocitos B maduros (Valentine et al. J. Biol. Chem. 264 (19):11282-11287 (1989); and Einfeld et al. EMBO J. 7 (3):711-717 (1988)). El antígeno también se expresa en más del 90% de linfomas no de Hodgkin (NHL) de células B (Anderson et al. Blood 63(6):1424-1433 (1984)), pero no se halla en células madre hematopoyéticas, pro-células B, células de plasma normales u otros tejidos normales (Tedder et al. J. Immunol. 135(2):973-979 (1985)). El CD20 regula una etapa o etapas anteriores en el proceso de activación para el inicio y diferenciación del ciclo celular (Tedder et al., supra) y posiblemente funciona como canal de iones de calcio (Tedder et al. J. Cell. Biochem. 14D:195 (1990)).

Un anticuerpo anti-CD20, rituximab (marca RITUXAN®), es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano modificado genéticamente dirigido contra el antígeno CD20. Rituximab es el anticuerpo denominado "C2B8" en la Patente de Estados Unidos No. 5,736,137 concedida el 7 de abril de 1998 (Anderson et al. ). El anticuerpo se indica para el tratamiento de pacientes con un linfoma no de Hodgkin de células B, positivo de CD20, de grado bajo o folicular recidivante o refractario. Se realizó un estudio abierto de agotamiento de linfocitos B a través del tratamiento con rituximab en pacientes con artritis reumatoide, sugiriendo los resultados que el agotamiento en linfocitos B puede ser una terapia eficaz (Edwards y Cambridge (2001) Rheumatology 40:205-211). Los estudios del mecanismo de acción in vitro han demostrado que el anticuerpo se une el complemento humano y lisa las líneas de células B linfoides a través de la citotoxicidad... [Seguir leyendo]

1. Composición que consiste en un anticuerpo dirigido contra CD40, más opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos, en la que el anticuerpo detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD40 y está opcionalmente conjugado con un isótopo radioactivo, un agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por células que expresan CD40 en un mamífero, en la que el tratamiento comprende la administración de dicha composición en combinación con una segunda composición, en la que la segunda composición consiste en un anticuerpo dirigido contra CD20 más opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos y en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD20 y está opcionalmente conjugado con un isótopo radioactivo, agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos.

2. Utilización de un anticuerpo dirigido contra CD40, en la que el anticuerpo detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD40, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por células que expresan CD40 en un mamífero, en la que el medicamento consiste en el anticuerpo dirigido contra CD40 opcionalmente conjugado a un isótopo radioactivo, agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos, y opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos y en la que el tratamiento comprende la administración del medicamento en combinación con una composición que consiste en un anticuerpo dirigido contra CD20, opcionalmente conjugado a un isótopo radioactivo, agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos, y opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos, en la que el anticuerpo dirigido contra CD20 detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD20.

3. Composición que consiste en un anticuerpo dirigido contra CD20 más opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos, en la que el anticuerpo detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD20 y está opcionalmente conjugado a un isótopo radioactivo, agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por células que expresan CD40 en un mamífero, en la que el tratamiento comprende la administración de dicha composición en combinación con una segunda composición, en la que la segunda composición consiste en un anticuerpo dirigido contra CD40 más opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos, en la que el anticuerpo dirigido contra CD40 detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD40 y está opcionalmente conjugado con un isótopo radioactivo, agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos.

4. Utilización de un anticuerpo dirigido contra CD20, en la que el anticuerpo detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD20, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por células que expresan CD40 en un mamífero, en la que el medicamento consiste en el anticuerpo dirigido contra CD20 opcionalmente conjugado a un isótopo radioactivo, agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos, y opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos y en la que el tratamiento comprende la administración del medicamento en combinación con una composición que consiste en un anticuerpo dirigido contra CD40, y opcionalmente portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticos o estabilizadores farmacéuticos, en la que el anticuerpo dirigido contra CD40 detiene el crecimiento o provoca la eliminación de células que expresan CD40 y está opcionalmente conjugado con un isótopo radioactivo, agente quimioterapéutico, toxina o fragmentos de los mismos.

5. Composición o utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el tratamiento comprende administrar el anticuerpo dirigido contra CD20 y el anticuerpo dirigido contra CD40 por separado, uno después del otro.

6. Composición o utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno neoplásicos.

7. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 6, en las que el tratamiento comprende además la administración de uno o más agentes quimioterapéuticos en una formulación o formulaciones separadas.

8. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 7, en las que el tratamiento comprende la administración simultánea del agente quimioterapéutico con el anticuerpo dirigido contra CD40 y/o el anticuerpo dirigido contra CD20.

9. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en las que el agente o los agentes quimioterapéuticos comprenden gemcitabina.

10. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que el agente o los agentes quimioterapéuticos comprenden ifosfamida, carboplatino y etopósido.

11. Composición para utilizar o utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en las que la enfermedad

o trastornos neoplásicos es una afección maligna hematológica.

12. Composición para utilizar o utilización según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en las que la enfermedad

o trastornos neoplásicos es un tumor sólido.

13. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 11, en las que la afección maligna es un linfoma.

14. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 13, en las que el linfoma es un linfoma de tipo no de Hodgkin.

15. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 11, en las que la afección maligna es un mieloma.

16. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 15, en las que el mieloma es un mieloma múltiple.

17. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 11, en las que la afección maligna es una leucemia.

18. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 17, en las que la leucemia es leucemia linfocítica crónica.

19. Composición para utilizar o utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmunes.

20. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 19, en las que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.

21. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 19, en las que la enfermedad autoinmune es lupus eritematoso sistémico.

22. Composición para utilizar o utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el anticuerpo dirigido contra CD40 es un anticuerpo monoclonal.

23. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 22, en las que el anticuerpo monoclonal dirigido contra CD40 es un anticuerpo quimérico.

24. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 23, en las que el anticuerpo dirigido contra CD40 es un anticuerpo humanizado.

25. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 22, en las que el anticuerpo dirigido contra CD40 compite por la de unión de CD40 con el anticuerpo monoclonal S2C6.

26. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 22, en las que el anticuerpo dirigido contra CD40 presenta las características de unión del anticuerpo monoclonal S2C6.

27. Composición para utilizar o utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que el anticuerpo dirigido contra CD20 es un anticuerpo monoclonal.

28. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 27, en las que el anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 es un anticuerpo quimérico.

29. Composición para utilizar o utilización según la reivindicación 28, en las que el anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 es C2B8.