AGENTES RECEPTORES H3 DE HISTAMINA, PREPARACIÓN Y USOS TERAPÉUTICOS.

Agentes receptores H3 de histamina, preparación y usos terapéuticos La presente solicitud de patente reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/696.257 presentada el 1 de julio de 2.005. La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aril-metanona-pirrolidinil-metil-pirrolidinilo, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a usos terapéuticos de estos compuestos y composiciones y a compuestos intermedios y métodos para fabricar estos compuestos. El receptor H3 de histamina es relativamente específico de neuronas e inhibe la liberación de una serie de monoaminas, incluyendo histamina. El receptor H3 de histamina es un autoreceptor presináptico y heteroreceptor situado en el sistema nervioso tanto central como periférico. El receptor H3 de histamina regula la liberación de histamina y otros neurotransmisores, tales como serotonina y acetilcolina. Estos son ejemplos de respuestas mediadas por receptor H3 de histamina. Pruebas recientes sugieren que el receptor H3 muestra actividad constitutiva intrínseca, in vitro así como in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir su actividad. Se esperaría por lo tanto que un antagonista o agonista inverso de receptores H3 de histamina aumentaran la liberación de neurotransmisores regulados por receptores H3 en el cerebro. Un agonista de los receptores H3 de histamina, por el contrario, conduce a una inhibición de la biosíntesis y o liberación de histamina y otros neurotransmisores, tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas de los receptores H3 de histamina, agonistas inversos, y antagonistas podían ser importantes mediadores de actividad neuronal y las actividades de otras células que puede expresar este receptor. El agonismo inverso o antagonismo selectivo del receptor H3 de histamina eleva los niveles de histamina en el cerebro, y otras monoaminas, e inhibe actividades tales como consumo de alimentos al tiempo que se minimizan las consecuencias periféricas no específicas. Por este mecanismo, inducen un desvelo prolongado, función cognitiva mejorada, reducción de la absorción de alimento y normalización de reflejos vestibulares. De acuerdo con esto, el receptor H3 de histamina es un objetivo importante para nuevos productos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, alteraciones del humor y la atención, deficiencias cognitivas, obesidad, vértigo, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y mareo. La histamina media su actividad mediante cuatro subtipos de receptores, H1R, H2R, H3R y un receptor recién identificado denominado GPRv53 [(Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2.000)]. Nombres alternativos para GPRv53 son PORT3 o H4R. Aunque se han desarrollado ligandos relativamente selectivos para H1R, H2R y H3R, se han desarrollado pocos ligandos específicos que puedan distinguir H3R de H4R. H4R es un receptor extensamente distribuido encontrado a altos niveles en leucocitos humanos. La activación o inhibición de este receptor podía dar como resultado efectos secundarios indeseables cuando se fija como objetivo el antagonismo del receptor H3R. La identificación del receptor H4R presenta biología de la histamina fundamentalmente cambiada y se debe considerar en el desarrollo de antagonistas de los receptores H3 de histamina. Se crearon algunos antagonistas de los receptores H3 de histamina que se parecen a la histamina en poseer un anillo de imidizol generalmente sustituido en la posición 4 (5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1.995, 36: 3, 455- 468). Estos compuestos que contienen imidazol presentan la desventaja de una deficiente penetración de barrera sangre-cerebro, interacción con proteínas del citocromo P- 450 y toxicidades hepáticas y oculares. Recientemente, se han descrito otros ligandos de imidazol y de no imidazol del receptor H3 de histamina, tales como los del documento WO 2002/076925. El documento WO 2004/037257 se refiere a fenilpiperidinas y fenilpirrolidinas como moduladores de los receptores H3 de histamina y el documento WO 2003/064411 se refiere a amidas de azetidinas aminoalquilsustituidas, pirrolidinas, piperidinas y azepanos, útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor H3 de histamina. Queda la necesidad de tratamientos mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que actúen como agonistas de los receptores H3 de histamina, agonistas inversos o antagonistas, para modular la actividad del receptor H3 y tratar las enfermedades que podían beneficiarse de la modulación de los receptores H3. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica basada en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos de aril-metanona-pirrolidinil-metil-pirrolidinilo presenta una alta afinidad, actividad selectiva y potente en el receptor H3 de histamina. La invención objeto es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I: 2   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es independientemente - SO2N(R2)(R3) -SO2-N-pirrolidinilo (en el que la pirrolidina está opcionalmente sustituida con R4), -SO2-Npiperidini (en el que la piperidina está opcionalmente sustituida con R4) o -SO2-N-morfolinilo; R2 es independientemente -H o alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es independientemente - alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), - [alquileno (C2-C4)]-N-pirrolidinilo, -[alquileno (C2-C4)]-N-piperidinilo, -[alquileno (C2-C4)]-N-morfolinilo, -[alquileno (C1-C4)]-2-piridinilo, -[alquileno (C1-C4)]-3piridinilo o - [alquileno (C1-C4)]-4-piridinilo; R4 es independientemente -CH3, -CF3, -CN o -SO2CH3; R6 es independientemente -H o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); y R7 es independientemente -H o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos). La presente invención proporciona compuestos que muestran una unión selectiva y de alta afinidad para el receptor H3 de histamina y así los compuestos son útiles como antagonistas de los receptores H3 de histamina o agonistas inversos. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor H3 de histamina pero presentan poca o ninguna afinidad de unión de GPRv53. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso. La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento de la obesidad o trastornos cognitivos. En otro aspecto más, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas o agonistas inversos del receptor H3 de histamina. Los términos generales usados en la descripción de compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente memoria, tienen sus significados habituales. En toda la solicitud inmediata, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "GPRv53" significa un receptor de histamina nuevo recién identificado como se describe en Oda, et al., supra. Nombres alternativos para este receptor son PORT3 o H4R. El término "H3R" significa el receptor H3 de histamina que inhibe la liberación de una serie de monoaminas, incluyendo histamina. El término "H1R" significa el subtipo de receptores H1 de histamina. El término "H2R" significa el subtipo de receptores H2 de histamina. El término "antagonistas H3R" se define como un compuesto de la presente invención con la capacidad para bloquear la producción de cAMP estimulada por forskolina como respuesta a agonista R (-) metilhistamina. El término "agonista inverso H3R" se define como un compuesto de la presente invención con la capacidad para inhibir la actividad constitutiva de H3R. "Antagonistas H3R o agonistas inversos selectivos" significa un compuesto de la presente invención con una afinidad mayor para el receptor de histamina H3 que para receptor de histamina GPRv53. En la fórmula general del presente documento, los términos químicos generales tienen sus significados habituales. "Alquileno (C1-C4)" son un radical hidrocarbildiílo saturado de configuración lineal o ramificada constituida por de 1 a 4 átomos de carbono. Se incluye dentro del alcance de este término metileno, 1,2-etano-diílo, 1,1-etano-diílo, 1,3propano-diílo, 1,2-propano-diílo, 1,3 butano-diílo, 1,4 -butano-diílo y similares. "Alquileno (C2-C4)" son un radical hidrocarbildiílo saturado de configuración lineal o ramificada constituida por 2 a 4 átomos de carbono. Se incluyen dentro del alcance del término 1,2-etano-diílo, 1,3-propano-diílo, 1,2-propano-diílo, 1,3-butano-diílo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es independientemente -SO2N(R2)(R3), -SO2-N-pirrolidini (en el que la pirrolidina está opcionalmente sustituida con R4), -SO2-N-piperidini (en el que la piperidina está opcionalmente sustituida con R4) o -SO2- N-morfolinilo R2 es independientemente -H o alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es independientemente alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -[alquilen (C2-C4)]-N- pirrolidinilo, -[alquilen (C2-C4)]-N-piperidinilo, -[alquilen (C2-C4)]-N-morfolinilo, -[alquilen (C1-C4)]- 2-piridinilo, -[alquilen (C1-C4)]-3-piridinilo o [alquilen (C1-C4)]-4-piridinilo; R4 es independientemente CH3,-CF3, -CN o SO2CH3; R6 es independientemente H o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); y R7 es independientemente H o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos). 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R 6 y R 7 son H o CH3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R 6 es CH3 y R 7 es H. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R 6 es H y R 7 es H. 5. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas X7, X17, X18 y X19: Número Fórmula Estructura X7   X17 X18 17   Número Fórmula Estructura X19 (continúa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: N,N-Dipropil-4-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-bencenosulfonamida; 4-(Piperidin-1-sulfonil)-fenil-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1il)-metanona; 4-(Morfolin-4-sulfonil)-fenil-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; 4-(3-Metanosulfonil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y un portador farmacéuticamente aceptable. 8. Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en terapia. 9. Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de la obesidad. 18