Condroitinasa ABC para tratar hernia discal.

Condroitinasa ABC para su uso en un método de tratamiento de hernia discal en un humano,

comprendiendo el método administrar la condroitinasa ABC en una única dosis en un disco afectado en una cantidad de 1-3 unidades por disco, siendo una unidad de condroitinasa ABC la cantidad que libera 1 μmol de disacárido insaturado por minuto cuando se deja reaccionar con sulfato de condroitina C como sustrato a un pH de 8,0 y una temperatura de 37ºC.

Condroitinasa ABC para tratar hernia discal

Campo técnico

La presente invención se refiere a condroitinasa ABC para su uso en un método de tratamiento de hernia discal en un humano.

Técnica anterior La hernia discal es una enfermedad que provoca dolor en las piernas, lumbago y similares debido a la presión sobre nervios de la médula espinal, y similares, atribuida a la protrusión del tejido del disco en el canal vertebral debido a que el núcleo pulposo perfora el anillo fibroso presente alrededor del mismo. Se ha notificado que el principio terapéutico es una terapia conservativa y aproximadamente el 90% de los casos se han curado mediante tal terapia conservativa. Como terapia conservativa, se han realizado diversos tratamientos, tales como reposo, reposo en cama, medicación (fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , corticosteroides, relajantes musculares) , ortesis espinal (corsé) , terapia de tracción, termoterapia, bloqueo epidural, bloqueo de la raíz nerviosa y terapia de ejercicio. Si no se observa mejora en estas terapias conservativas, se selecciona una terapia quirúrgica, y se han aplicado operaciones quirúrgicas al 10-30% de todos los pacientes con hernia discal lumbar. En los últimos años, se ha diseñado quimionucleólisis con el fin de reducir la invasión y carga debida a cirugía.

La quimionucleólisis es un método de inyección de una enzima en el disco para provocar la nucleólisis del núcleo pulposo y reducir la presión interna del disco de modo que se reduzca la presión sobre las raíces de nervios espinales.

Hasta ahora, se ha notificado un método de uso de quimopapaína como enzima que va a inyectarse en el disco, y su eficacia se notificó en 1964 (documento no de patente 1) . Sin embargo, la quimopapaína también actúa sobre el tejido circundante del disco que incluye no sólo el núcleo pulposo sino también la médula espinal, y su comercialización como medicamento se ha interrumpido en la actualidad debido a que se encontraron graves complicaciones neurológicas (paraplejia, mielitis transversal, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, tetraplejia, etc.) (documento no de patente 2) .

Por tanto, actualmente ningún medicamento para quimionucleólisis está disponible comercialmente y se desea el desarrollo de un medicamento que pueda realizar quimionucleólisis de manera segura.

Se considera que la condroitinasa ABC descompone las cadenas de glucosaminoglicano de proteoglicanos presentes en el núcleo pulposo (tales como cadenas de sulfato de condroitina y cadenas de ácido hialurónico) reduciendo la presión intradiscal debido a la reducción de la alta capacidad de retención de agua del proteoglicano, dando como resultado la reducción de la presión sobre las raíces de nervios espinales. Además, al contrario que la quimopapaína, en 1985 se notificó que se esperaba que la condroitinasa ABC fuera un medicamento seguro con casi ninguna lesión a tal tejido neural que rodea al disco y se intentó el uso de condroitinasa ABC como enzima que va a inyectarse en el disco (documento de patente 1, documento no de patente 3, documento no de patente 4) .

Sin embargo, dado que el disco también tiene originalmente una función de amortiguación para soportar el peso aplicado a la columna vertebral, la función de amortiguación que debería tener el disco originalmente se ve alterada si se elimina el núcleo pulposo en exceso. De hecho, en pacientes con reducción de la altura de disco en al menos un 30% mediante tratamiento quirúrgico, se muestra que hay una posibilidad de dolor de espalda que es persistente (documento no de patente 5) . Por tanto, si el núcleo pulposo experimenta nucleólisis en exceso incluso en quimionucleólisis mediante administración de condroitinasa ABC, la función de amortiguación del disco que debería tener originalmente se ve alterada dando como resultado que se conduce a una posibilidad de efectos secundarios adversos.

Además, dado que la condroitinasa ABC es una proteína heteróloga que no está presente en seres humanos, es necesario obtener una terapia satisfactoria en tan sólo una única dosis en vez de múltiples dosis, también desde el punto de vista de prevención del choque anafiláctico o similares. Completar la terapia en una administración de una única dosis significa que se requiere mostrar un efecto terapéutico significativo en tan sólo una administración de una única dosis y derivar la dosis óptima con pocos efectos secundarios adversos porque no puede realizarse la administración de múltiples dosis hasta una recuperación completa.

Además, se han llevado a cabo muchos estudios sobre la degeneración de discos en modelos animales, pero se requería más atención y esfuerzo de estudio para aplicar los resultados en modelos animales al estudio de la degeneración de discos en seres humanos debido al hecho de que los discos varían entre diferentes especies animales (documento no de patente 6) .

La naturaleza especial de una administración de una única dosis y la dificultad de aplicar modelos animales a seres

humanos tal como se describió anteriormente hacen que la quimionucleólisis con condroitinasa ABC sea difícil y, de hecho, aún no se ha obtenido el uso práctico de condroitinasa ABC incluso en la actualidad, aunque hayan pasado 25 años desde 1985 como se describió anteriormente.

El documento de patente 1 describe que la hernia discal se trata mediante administración de condroitinasa ABC en un disco de modo que el núcleo pulposo experimenta nucleólisis y se obtuvo un efecto terapéutico sobre la hernia discal mediante administración de condroitinasa ABC en una cantidad de 100 unidades por disco en un disco humano. Sin embargo, aún no se ha determinado su dosis eficaz porque el efecto no es suficiente y no se ha realizado la investigación sobre los efectos secundarios adversos. Además, el documento no de patente 3 describe que se obtuvo un efecto terapéutico sobre la hernia discal mediante administración de condroitinasa ABC en una cantidad de 0, 5 unidades por disco en un disco humano. El documento no de patente 4 describe que se administró condroitinasa ABC en un disco de perro en una cantidad de 0, 5-1, 2, 5-5 y 5-10 unidades por disco, pero cuando se convierte esta dosis a la dosis para seres humanos, llega a ser aproximadamente al menos 35 unidades porque el volumen del núcleo pulposo humano es aproximadamente 70 veces en comparación con el del núcleo pulposo de perro. Sin embargo, no se ha llevado a cabo un estudio detallado de los efectos secundarios adversos tras la administración de condroitinasa ABC.

Por tanto, no se ha dado a conocer ni se ha sugerido la dosis óptima de condroitinasa ABC que muestra el máximo efecto terapéutico y el mínimo efecto secundario.

Técnica anterior DOCUMENTO DE PATENTE

Documento de patente 1: patente estadounidense n.º 4696816.

DOCUMENTOS NO DE PATENTE

Documento no de patente 1: Smith L. Enzyme dissolution of the nucleus pulposus in humans. JAMA 1964 (2) ; 187: 137-40.

Documento no de patente 2: US Federal Register. Lunes, 27 de enero de 2003; 68 (17) : 3886-7.

Documento no de patente 3: Rinsho Seikei Geka (The Journal of the Japanese Clinical Orthopaedic Association) vol. 42, n.º 3, páginas 223-228, marzo de 2007.

Documento no de patente 4: SPINE, 1991; 16 (7) : 816-19.

Documento no de patente 5: SPINE, 1996; 21 (13) : 1556-64.

Documento no de patente 6: Eur Spine J, 2008; 17: 2-19.

Sumario de la invención PROBLEMAS QUE VA A SOLUCIONAR LA INVENCIÓN

Tal como se describió anteriormente, se ha notificado que la condroitinasa ABC es útil como principio activo de un medicamento para quimionucleólisis, pero aún no se ha puesto la condroitinasa ABC en uso práctico debido a que graves efectos secundarios adversos provocados por la disolución en exceso del núcleo pulposo también son una preocupación y se desconoce si puede mostrarse o no un efecto terapéutico fiable en tan sólo una única dosis y si hay o no una dosis sin efectos secundarios adversos.

El problema de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para hernia discal, que tenga extremadamente pocos efectos secundarios adversos, pueda lograr un efecto de mejora del dolor prolongado cuando se administra en tan sólo una única dosis y pueda mostrar un alto efecto terapéutico y una alta seguridad en aplicaciones clínicas.

MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA

Como resultado de intensos estudios adicionales sobre el tratamiento con condroitinasa ABC por los presentes inventores, se ha encontrado sorprendentemente que mediante la administración de condroitinasa ABC en una cantidad específica, pueden reducirse... [Seguir leyendo]

1. Condroitinasa ABC para su uso en un método de tratamiento de hernia discal en un humano, comprendiendo el método administrar la condroitinasa ABC en una única dosis en un disco afectado en una cantidad de 1-3 unidades por disco, siendo una unidad de condroitinasa ABC la cantidad que libera 1 mol de disacárido insaturado por minuto cuando se deja reaccionar con sulfato de condroitina C como sustrato a un pH de 8, 0 y una temperatura de 37ºC.

2. Condroitinasa ABC para su uso según la reivindicación 1, en la que el método comprende administrar la 10 condroitinasa ABC en una única dosis en una cantidad de 1, 25 unidades por disco.

3. Condroitinasa ABC para su uso según la reivindicación 1, en la que el método comprende administrar la condroitinasa ABC en una única dosis en una cantidad de 2, 5 unidades por disco.

4. Condroitinasa ABC para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que el método comprende administrar la condroitinasa ABC mediante inyección.

5. Condroitinasa ABC para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la hernia discal es una hernia discal lumbar. 20

6. Condroitinasa ABC para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la condroitinasa ABC deriva de Proteus vulgaris.