Composición farmacéutica para suprimir el dolor.

Composición farmacéutica para su uso en el alivio del dolor en una enfermedad articular humana,

que comprende:

un ácido hialurónico que se reticula mediante ciclación de un doble enlace en un resto de un ácido cinámico en un ácido hialurónico parcialmente amidado representado por la fórmula (1), para formar un anillo de ciclobutano,

[Ar-CH≥CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)

en la que Ar representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, n representa un número entero de 2 ó 3, HA representa un residuo de carboxilo del ácido hialurónico, y m representa la razón de amidación del ácido hialurónico con respecto al total del grupo carboxilo y es del 3% al 50% en relación con el grupo carboxilo total; y

un portador farmacéuticamente aceptable,

en la que la composición farmacéutica es un producto para inyección,

en la que una dosificación individual del producto para inyección es de 2 a 3 ml; y

en la que la composición farmacéutica es una preparación de dosis individual, y se administra en un intervalo de administración de 13 semanas o más.

Composición farmacéutica para suprimir el dolor

Campo técnico

La invención se refiere a una composición farmacéutica para aliviar el dolor en la enfermedad articular que comprende un ácido hialurónico reticulado y un portador farmacéuticamente aceptable.

Antecedentes de la técnica En la sociedad moderna en envejecimiento, la osteoartritis (denominada a continuación en el presente documento OA) , que es un dolor articular y un trastorno funcional atribuible a degeneración articular, es la enfermedad articular más común en todo el mundo, y es una de las principales causas de discapacidad en la vida diaria de los ancianos.

Actualmente, los tratamientos de OA incluyen, por ejemplo, un tratamiento mediante administración oral de fármaco analgésico tal como fármaco antiinflamatorio no esteroideo, que se usa ampliamente para diversos dolores, y un tratamiento mediante administración intraarticular de disolución de ácido hialurónico.

El primer tratamiento es una terapia sintomática para aliviar el dolor articular con el uso de un medicamento sintético que tiene efectos analgésicos agudos.

Por otro lado, el segundo tratamiento es una terapia para tratar la enfermedad articular, que es una función articular alterada atribuible a la reducción del líquido sinovial y a la degeneración del cartílago articular, mediante acción lubricante, acción de absorción de impactos, acción de mejora del metabolismo del cartílago y acción de alivio del dolor articular, que presenta el ácido hialurónico.

A continuación en el presente documento, el ácido hialurónico o un grupo derivado del mismo puede denominarse HA.

Actualmente, las formulaciones intraarticulares que usan ácido hialurónico y derivado del mismo (denominado a continuación en el presente documento producto de IA-HA) están disponibles comercialmente como productos formados a partir de una disolución de hialuronato de sodio, y productos formados a partir de una disolución de un derivado de ácido hialurónico reticulado. Los ejemplos de los productos de IA-HA formados a partir de una disolución de hialuronato de sodio incluyen ARTZ (marca comercial registrada) , SYNVISC (marca comercial registrada) , HYALGAN (marca comercial registrada) y ORTHOVISC (marca comercial registrada) . Los ejemplos del producto de IA-HA formado a partir de una disolución de un derivado de ácido hialurónico reticulado incluyen SYNVISC (marca comercial registrada) y DUROLANE (marca comercial registrada) . SYNVISC (marca comercial registrada) está compuesto por un derivado de ácido hialurónico reticulado con un enlace covalente por una pequeña cantidad de aldehído, y un derivado de ácido hialurónico preparado mediante reticulación adicional del derivado por divinilsulfona. DUROLANE (marca comercial registrada) es un agente protector de articulaciones reticulado con epoxi (véase la publicación de solicitud de patente estadounidense n.º 2006/0148755) .

Estos productos de IA-HA se administran básicamente cada de 1 a 2 semanas para obtener los efectos terapéuticos deseados (véanse "The Journal of Rheumatology" 2004, 31: 4, págs. 775-782; y "Current Medical Research and Opinion" 11: 205-213, 1988) . Puesto que el ácido hialurónico tiene viscoelasticidad, la administración intraarticular de estos productos de IA-HA se realiza con el uso de una aguja de inyección más gruesa que la de inyecciones habituales. Por tanto, la administración intraarticular de estos productos de IA-HA da la sensación de más invasión y dolor por punción que la administración de inyecciones habituales, y la administración de estos productos de IA-HA en el periodo de tratamiento individual se limita a 5 veces en principio en Japón. Sin embargo, los productos convencionales requieren administraciones continuas cada semana, lo que puede llegar a ser una gran carga para los pacientes que residen en un lugar lejano del hospital o los que tienen dificultades para realizar visitas semanales debido al trabajo de los pacientes. Por consiguiente, se buscan productos que requieran administraciones con menor frecuencia y que muestren efectos terapéuticos equivalentes a o mejores que los de los productos de IA-HA convencionales.

Recientemente, Chevalier et al. notificaron un producto (SYNVISC-ONE (marca comercial) ) que es un nuevo régimen que usa SYNVISC (marca comercial registrada) y permite una inyección individual con un aumento de la dosificación de hasta tres veces la dosificación habitual (2 ml) de productos convencionales. Según el informe, se cree que los efectos terapéuticos duran 26 semanas tras una administración individual (véase "ARD Online First", publicado el 19 de marzo de 2009 como 10. 1136/ard. 2008. 094623; también publicado como ARD, 2009, vol. 69, págs. 113-119) . Sin embargo, tales efectos terapéuticos son sólo el resultado de la administración individual con tres veces la dosis (6 ml) del producto convencional. Además, existe también el inconveniente de que la carga para los pacientes aumenta por la inyección intraarticular de dosis triple en una administración en comparación con el producto convencional.

El documento EP 1 905 456 A1 describe un gel de ácido hialurónico fotorreticulado en el que se introduce un fármaco a través de un enlace covalente. El gel derivado de ácido hialurónico fotorreticulado con fármaco introducido puede extruirse mediante una aguja de inyección de 20 a 25 de calibre con una presión de 0, 5 a 5 kg/cm2.

Se mencionó un informe anual por el titular ("R&D Activities", 2006) durante la tramitación de esta patente como documento D3 (XP-002689774) y explica que Gel-200 entró directamente en ensayos clínicos en fase III en los EE.UU. y presenta alta viscoelasticidad, lo que permite que permanezca en la cavidad articular de la rodilla durante largos periodos.

El documento JP 6-073102 A (véase también el documento US 5.763.504) describe derivados de glucosaminoglucano (GAG) fotocurables y glucosaminoglucanos reticulados que se notifica que son altamente seguros y biocompatibles. Los derivados de GAG fotocurables comprenden un glucosaminoglucano y un compuesto fotorreactivo unido al mismo y pueden producirse, por ejemplo, sometiendo grupos hidroxilo o carboxilo del glucosaminoglucano a reacción de esterificación o reacción de amidación.

El documento JP 8-143604 A (véase también el documento US 6.025.444) describe un derivado de ácido cinámico fotodimerizable, un derivado de polisacárido-ácido cinámico fotorreticulable y un derivado de polisacárido-ácido cinámico reticulado. El derivado de ácido cinámico y el derivado de polisacárido-ácido cinámico son compuestos altamente fotorreactivos de modo que con la exposición a UV, el derivado de ácido cinámico experimenta una reacción de reticulación intermolecular (reacción de fotodimerización) para formar un anillo de ciclobutano, permitiendo por tanto la producción de un derivado de polisacárido-ácido cinámico reticulado insoluble a partir de dicho derivado de polisacárido-ácido cinámico.

El documento JP 11-512778 A (véase también el documento US 6.031.017) describe un gel de ácido hialurónico reticulado fotocurado, que tiene un módulo de almacenamiento (G) de desde 50 hasta 1500 Pa, un módulo de pérdida (G") de desde 10 hasta 300 Pa y una tangente delta (G"/G) de desde 0, 1 hasta 0, 8 en viscoelasticidad dinámica a una frecuencia de 10 Hz. El gel es un hidrogel obtenido mediante irradiación con rayos ultravioleta de un derivado de ácido hialurónico fotorreactivo en el que se une químicamente un grupo de reticulación fotorreactivo a un grupo funcional del ácido hialurónico y reticulación de grupos de reticulación fotorreactivos mutuos.

Larsen et al. comentan la biocompatibilidad de polímeros de hilano en diversos compartimentos tisulares y notifican que estos materiales proporcionan matrices intercelulares biológica y físicamente compatibles que son útiles en una variedad de aplicaciones médicas, incluyendo su uso como herramientas viscoquirúrgicas y viscoprotectoras y como implantes y dispositivos de viscosuplementación (MRS Proceedings, 1995, vol. 394, págs. 149-153) .

Además, el documento de publicación internacional n.º WO 2008/069348 notifica un agente terapéutico para una enfermedad articular para administración intraarticular mediante un derivado de ácido hialurónico fotorreticulado, que es una forma reticulada diferente de la de los ácidos hialurónicos reticulados disponibles comercialmente, y tiene efectos duraderos con una administración individual. Sin embargo, no hay ninguna sugerencia o descripción específica referente a la durabilidad a plazo ultra largo en el tratamiento de OA en seres humanos.

Además, los productos de IA-HA... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para su uso en el alivio del dolor en una enfermedad articular humana, que comprende:

un ácido hialurónico que se reticula mediante ciclación de un doble enlace en un resto de un ácido cinámico en un ácido hialurónico parcialmente amidado representado por la fórmula (1) , para formar un anillo de ciclobutano, [Ar-CH=CH-COO- (CH2) n-NH-]m-HA (1)

en la que Ar representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, n representa un número entero de 2 ó 3, HA representa un residuo de carboxilo del ácido hialurónico, y m representa la razón de amidación del ácido hialurónico con respecto al total del grupo carboxilo y es del 3% al 50% en relación con el grupo carboxilo total; y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica es un producto para inyección, en la que una dosificación individual del producto para inyección es de 2 a 3 ml; y en la que la composición farmacéutica es una preparación de dosis individual, y se administra en un intervalo de administración de 13 semanas o más.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la articulación es una articulación de la rodilla y el peso del ácido hialurónico para administración individual a la articulación de la rodilla está en el intervalo de 25 a 35 mg por paciente adulto.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, en la que el peso del ácido hialurónico para administración individual a la articulación de la rodilla es de 30 mg por paciente adulto.

4. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el contenido del ácido hialurónico reticulado es del 0, 5 al 3, 0% en peso por volumen en relación con el total 35 del producto.

5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que el contenido del ácido hialurónico reticulado es del 1, 0% en peso por volumen en relación con el total del producto.

6. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición farmacéutica se usa para lograr efectos duraderos de hasta al menos 13 semanas.

7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que la composición farmacéutica se usa para lograr efectos duraderos de hasta al menos 26 semanas. 45