Agente terapéutico radical para queloide y cicatriz hipertrófica.

Uso in vitro de condroitinasa ABC para promover formación de fibras elásticas.

Agente terapéutico radical para queloide y cicatriz hipertrófica CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un agente de promoción de formación de fibras elásticas.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Las abreviaturas usadas en el presente documento son las siguientes.

GAG: glicosaminoglicano

CS: sulfato de condroitina

CS-A: sulfato de condroitina A

CS-B: sulfato de condroitina B

CS-C: sulfato de condroitina C

CSPG: sulfato de condroitina proteoglicano

GAGasa: glicosaminoglicano liasa

CSasa: condroitinasa (sulfato de condroitina liasa)

CSasa-ABC: condroitinasa ABC CSasa-B: condroitinasa B CSasa-AC: condroitinasa AC

Las cicatrices hipertróficas y queloides se caracterizan por, para decirlo de una manera, una anormalidad en la cicatrización de heridas, en la que se forma un tejido fibroso llamado Tejido cicatricial", en el proceso de cicatrización de heridas producido en la piel, sin regeneración del tejido normal original (Documentos no de Patente 1 y 2). Mientras que una cicatriz hipertrófica se produce como resultado de la interferencia en la cicatrización de heridas, tal como una herida grande y profunda, infección, contacto con un cuerpo extraño o sutura inapropiada, un queloide puede surgir a partir de una herida de muy poca importancia, como una picadura de insecto o una punción por una vacuna. Los queloides se caracterizan por su crecimiento más allá de los límites del sitio inicial de la herida (Documentos no de Patente 2 y 3). Sin embargo, las cicatrices hipertróficas y queloides tienen en común que en ambas de sus partes lesionadas existe una lesión elevada de color rojo, que se caracteriza principalmente por una acumulación excesiva de matriz extracelular y proliferación celular. Las partes lesionadas son extremadamente duras, limitando notablemente, por lo tanto, la elasticidad de la piel. Debido a esto, estas zonas afectadas no sólo están acompañadas de dolor, sino que también causan un impedimento funcional si se encuentran localizadas sobre una articulación, tal como la restricción del rango de movimiento de la articulación. Las partes lesionadas también pueden causar trastornos del crecimiento si el paciente es un niño; por lo tanto, el tratamiento de cicatrices hipertróficas y queloides es importante no sólo por razones cosméticas, sino también desde perspectivas funcionales. Sin embargo, no existe un modelo adecuado para la experimentación en animales para las cicatrices hipertróficas y queloides, por tanto la aclaración de la etiología y la patología no han visto muchos avances hasta la actualidad.

Los métodos de tratamiento que se emplean en la actualidad son los siguientes.

1) Terapia de fijación con presión

En general, se aplica una esponja con un agente adhesivo en un lado (tal como Reston o Fixton (marcas registradas)) como un parche directamente sobre la superficie de la parte lesionada y se presiona con cinta quirúrgica y se fija (Documentos no de Patente 4 a 6). En los casos en los que la parte lesionada se encuentra ubicada sobre una parte móvil, la parte lesionada se envuelve adicionalmente con una correa de soporte o apósito por encima de la cinta quirúrgica, o se usa una faja o corsé (Documento no de Patente 7). Esta presión aplana la parte lesionada y alivia el dolor y el picor; sin embargo, la finalización de dicha presión da como resultado la reinflamación de la parte lesionada y reaparición de dolor y picor.

2) Terapia quirúrgica:

Cuando la parte lesionada es pequeña o en el caso de una cicatriz hipertrófica estrecha, los síntomas se alivian mediante la escisión o la sutura quirúrgica plástica apropiada de la misma. Sin embargo, se requiere terapia de fijación con presión durante aproximadamente tres meses, incluso después de la retirada de la sutura (Documento no de Patente 8). Además, el tratamiento quirúrgico no es aplicable a una parte lesionada o cicatriz hipertrófica amplia que se extiende a lo largo de un área grande, tal como una lesión térmica. Adicionalmente, en el caso de un queloide, incluso si la parte lesionada se ha aplanado en una ocasión, la parte lesionada aparecería nuevamente a partir de la misma y regeneraría una parte lesionada que se extiende sobre un área más grande que la de antes de la cirugía (Documento no de Patente 16). Con el fin de prevenir esta reaparición, es necesaria radioterapia después de la eliminación de la lesión; sin embargo, la radioterapia no hace nada más que reducir el índice de reaparición;

por lo tanto, esta terapia no es un tratamiento radical (Documento no de Patente 16).

3) Terapia utilizando un material de cubierta:

Desde el informe de Perkins et al. (Documento no de Patente 9), las cicatrices hipertróficas y los queloides se han tratado aplicando una lámina de gel de silicona como un parche y, en algunos casos, los síntomas se mejoran. El mecanismo de acción de los mismos se cree que es la acción hidratante; sin embargo no están claros los detalles del mismo (Documento no de Patente 1). También se ha utilizado un material de cubierta de hidrocoloide en lugar de gel de silicona. Sin embargo, esta terapia no hace nada más que mejorar los síntomas y los efectos de la misma no son estables. Además, ha habido muchos casos en los que no se observó una mejora de los síntomas; por lo tanto, esta terapia no es un tratamiento radical.

4) Farmacoterapia:

Se han inyectado fármacos esteroides (solución de triamcinolona) por vía tópica en la parte lesionada de una cicatriz hipertrófica y queloide (Documento no de Patente 11). Esta inyección no sólo aplana la parte lesionada, sino que también elimina el enrojecimiento y alivia el picor. Sin embargo, dependiendo de la dosis, pueden aparecer efectos secundarios sistémicos, tales como atrofodermia, hipopigmentación, pigmentación excesiva y telangiectasias; por lo tanto, estos fármacos esteroides no se pueden administrar durante un período prolongado. Además, la inyección tampoco es aplicable a las lesiones que se extienden a lo largo de un área grande (Documento no de Patente 12 y Documento no de Patente 16). Adicionalmente, las mujeres también pueden experimentar un efecto secundario tal como irregularidad menstrual, incluso en pequeñas dosis. Además, puesto que la reaparición se observa en muchos pacientes tras finalización de la inyección del fármaco esteroide, los fármacos esteroides no son un tratamiento radical y los pacientes se ven obligados a asistir a un hospital durante un periodo de tiempo prolongado. La acción de un fármaco esteroide se basa en un efecto antiinflamatorio, tal como inhibición de citoquinas y una reducción posterior en el número de células queloides (fibroblastos grandes que tienen rasgos característicos de queloides). La reaparición en la terapia con esteroides indica que una simple inducción de una reducción en el número de células de queloide por efecto antiinflamatorio no conduce a un cuidado radical (Documento no de Patente 16). También existe un método en el que un agente de cinta que contiene un esteroide tal como betametasona o fludroxicortida se aplica como un parche diferente a la inyección tópica; sin embargo, los efectos del mismo no van más allá de la mejora de los síntomas y son inestables. Además, algunos pacientes pueden desarrollar erupciones en la piel debido a dicha cinta. Como una terapia con medicamentos, se utiliza tranilast (Documento no de Patente 13). Igualmente, esto no hace nada más que mejorar los síntomas tales como picor en algunos casos y, en muchos casos, tiene que tomarse por no menos de 3 meses.

De esta manera, a pesar de que a estas terapias convencionales para cicatrices hipertróficas y queloides se les llama "tratamiento", no son más que medidas paliativas. Es decir, las terapias convencionales no hacen nada más que simplemente aplanar la parte lesionada abultada en una cicatriz hipertrófica y queloide y mejorar temporalmente los síntomas. En el campo de la medicina que se refiere a cicatrices hipertróficas y queloides, no ha habido un concepto per se para tratar radicalmente un tejido lesionado y convertirlo en un tejido normal. Por consiguiente, hasta la presente fecha, el mundo nunca ha visto un agente terapéutico que normalice las cicatrices hipertróficas y los queloides (es decir, que permita que las cicatrices hipertróficas y queloides recuperen la condición de tejido normal), es decir, un agente terapéutico radical.

Los colágenos, fibras elásticas y GAG se conocen como los constituyentes principales de la piel humana. En cicatrices hipertróficas y queloides se ha informado la acumulación excesiva de colágenos de Tipo I, Tipo III y Tipo VI (Documentos no de Patente 14 y 15) y deficiencias... [Seguir leyendo]

1. Uso in vitro de condroitinasa ABC para promover formación de fibras elásticas.

2. El uso in vitro de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicha condroitinasa ABC se obtiene a

partir de Proteus vulgaris.

3. Condroitinasa ABC para su uso en el tratamiento radical de queloides y/o cicatrices hipertróficas.

4. La condroitinasa ABC para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por que dicha enzima

promueve una asociación entre elastina y fibrilina.

5. La condroitinasa ABC para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por que la condroitinasa ABC se obtiene a partir de Proteus vulgaris.