3-OXA-10-AZA-FENANTRENOS COMO INHIBIDORES DE PDE4 O PDE3/4.

3-Oxa-10-aza-fenantrenos como inhibidores de PDE4 o PDE3/4 Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a nuevos 3-oxa-10-aza-fenantrenos, que se usan en la industria farmacéutica para la 5 producción de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a compuestos intermedios, nuevos derivados de 3-(3,4-dialcoxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilamina y de 3-(3,4-dialcoxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-ona que son útiles para la preparación de los 3-oxa-10-aza-fenantrenos, y a procedimientos para producir dichos compuestos intermedios. Antecedentes técnicos conocidos 10 Las solicitudes internacionales WO 98/21208 (= USP 6.008.215), WO 98/40382 (= USP 6.143.759), WO 99/57118 (= USP 6.306.869) y WO 00/12501 describen 6-fenilbenzonaftiridinas y sus N-óxidos como inhibidores de PDE3/4. En las solicitudes internacionales WO 00/42018 y WO2004/019944 se describen 6-fenilfenantridinas como inhibidores de PDE4. Descripción de la invención 15 Ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula 1, que se describen con más detalle más abajo, y que difieren de los compuestos de la técnica anterior, en particular por sustitución de un grupo N-R por un átomo de oxígeno, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas. De este modo, la invención se refiere, en un primer aspecto, a un compuesto de fórmula 1, 20 en la que R1 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi, o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi, o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, 25 o en la que R1 y R2 son, juntos, un grupo alquilen C1-2-dioxi, R3 es un radical fenílico que está sustituido con R4 y R5, en el que R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, alquilo de C1-4, trifluorometilo o alcoxi de C1-4, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que ES 2 365 926 T3 30 R6 es hidroxilo, alcoxi de C1-8, cicloalcoxi de C3-7 o cicloalquil C3-7-metoxi, y R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo, o en el que R71 y R72, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical 1-(alquil C1-4)-piperazin-4-ilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo,1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo, 35 o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de este último. 2 ES 2 365 926 T3 Alquilo de C1-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, preferiblemente, etilo y metilo. Alcoxi de C1-4 representa unos radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, preferiblemente, etoxi y metoxi. Cicloalcoxi de C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. Cicloalquil C3-7-metoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi. Como alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, se pueden mencionar, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, en particular 2,2,2-trifluoroetoxi, y preferiblemente difluorometoxi. Predominantemente, a este respecto, significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi de C1-4 están sustituidos por átomos de flúor. Alquilen C1-2-dioxi representa, por ejemplo, el radical metilendioxi [-O-CH2-O-] o el radical etilendioxi [-O-CH2-CH2- O-]. Halógeno, dentro del significado de la invención, es flúor, cloro o bromo. Alcoxi de C1-8 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales octiloxi, heptiloxi, hexiloxi, pentiloxi, metilbutoxi, etilpropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi o, preferiblemente, isopropoxi, etoxi o metoxi. Alquilo de C1-7 representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificado que tienen 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetil-butilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, iso-propilo, etilo o metilo. Cicloalquilo de C3-7 representa los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Cicloalquil C3-7-metilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo de C3-7 antes mencionados. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales cicloalquilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo. Los sustituyentes R4 y R5 se pueden unir al radical fenílico R3 en cualquier posición. Se prefieren aquellos casos en los que R4 y R5 se unen en la posición para y/o meta. Son más preferidos aquellos casos en los que R4 tiene el significado de hidrógeno, y R5 está unido en la posición meta o para. Las sales de los compuestos según la presente invención incluyen todas las sales de adición de ácidos, y todas las sales con bases, específicamente todas las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, y todas las sales farmacéuticamente aceptables con bases, más específicamente todas las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, y todas las sales farmacéuticamente aceptables con bases, usadas habitualmente en farmacia. Las sales de adición de ácidos incluyen, pero no se limitan a, hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, sulfosalicilatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, tartratos, estearatos, toluenosulfonatos, metanosulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos y trifluoroacetatos. De estos, se prefieren hidrocloruros, tartratos, maleatos y fumaratos. Los ejemplos de sales con bases incluyen, pero no se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina y guanidinio. Las sales incluyen sales insolubles en agua, y particularmente sales solubles en agua. Un compuesto de fórmula 1 a enfatizar es aquel en el que R1 es alcoxi de C1-2 o alcoxi de C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi de C1-2 o alcoxi de C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, 3 R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en el que R4 es hidrógeno, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que R6 es hidroxilo, alcoxi de C1-8, cicloalcoxi de C3-7 o cicloalquil C3-7-metoxi, y R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo, o en el que R71 y R72, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical 1-(alquil C1-4)-piperazin-4-ilo, 1-pirrolidinilo, 1piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de este último. Un compuesto preferido de fórmula 1 es aquel en el que R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi o etoxi, R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en el que R4 es hidrógeno, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que R6 es hidroxilo o alcoxi de C1-4, y R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de C1-4, o en el que R71 y R72, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical 1metil-piperazin-4-ilo, 1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de este último. Un compuesto particularmente preferido de fórmula 1 es aquel en el que R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi o etoxi, R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en los que R4 es hidrógeno, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que R6 es hidroxilo o metoxi, y R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son independientemente... [Seguir leyendo]

5 R1 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, o en la que R2 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, 10 R1 y R2 son, juntos, un grupo alquilen C1-2-dioxi, R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en el que R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, alquilo de C1-4, trifluorometil o alcoxi de C1-4, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que R6 es hidroxilo, alcoxi de C1-8, cicloalcoxi de C3-7 o cicloalquil C3-7-metoxi, y 15 R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo, o en el que R71 y R72, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical 1-(alquil C1-4)-piperazin-4-ilo, 1-pirrolidinilo, 1piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una 20 sal, hidrato o solvato de este último. 2. Un compuesto de formula 1 según la reivindicación 1, en el que R1 es alcoxi de C1-2 o alcoxi de C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi de C1-2 o alcoxi de C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en el que 25 R4 es hidrógeno, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que ES 2 365 926 T3 R6 es hidroxilo, alcoxi de C1-8, cicloalcoxi de C3-7 o cicloalquil C3-7-metoxi, y R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo, o en el que R71 y R72, juntos, e incluyendo el átomo de 30 nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical 1-(alquil C1-4)-piperazin-4-ilo, 1-pirrolidinilo, 1piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de este último. 3. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que 31 R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi o etoxi, R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en el que R4 es hidrógeno, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que R6 es hidroxilo o alcoxi de C1-4, y R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo de C1-4, o en el que R71 y R72, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical 1metil-piperazin-4-ilo, 1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de este último. 4. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi o etoxi, R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en el que R4 es hidrógeno, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que R6 es hidroxilo o metoxi, y R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son independientemente entre sí alquilo de C1-4, o en el que R71 y R72, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical 1-metilpiperazin-4-ilo o 4-morfolinilo, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de este último. 5. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que o en el que R1 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R1 y R2 son, juntos, un grupo alquilen C1-2-dioxi, R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en el que R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, alquilo de C1-4, trifluorometil o alcoxi de C1-4, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que ES 2 365 926 T3 R6 es hidroxilo, alcoxi de C1-8, cicloalcoxi de C3-7 o cicloalquil C3-7-metoxi, y R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de C1-7, cicloalquilo de C3-7 o cicloalquil C3-7-metilo, o en el que R71 y R72, juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están enlazados, son un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4morfolinilo, o un hidrato, solvato o sal de los mismos, o un hidrato o un solvato de una sal de los mismos, o un N-óxido de los mismos, o una sal, hidrato o solvato de este último. 32 6. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi o etoxi, R3 es un radical fenilo que está sustituido con R4 y R5, en el que 5 R4 es hidrógeno, R5 es CO-R6 o CO-R7, en los que R6 es alcoxi de C1-2, y ES 2 365 926 T3 R7 es N(R71)R72, en el que R71 y R72 son independientemente entre sí alquilo de C1-4, o un hidrato, solvato o sal de los mismos, o un hidrato o un solvato de una sal de los mismos, o un N-óxido de los 10 mismos, o una sal, hidrato o solvato de este último. 7. Un compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10a están en la posición cis con relación entre sí, o un hidrato, solvato o sal de los mismos, o un hidrato o un solvato de una sal de los mismos, o un N-óxido de los mismos, o una sal, hidrato o solvato de este último. 15 8. Un compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene, respecto a las posiciones 4a y 10a, la configuración mostrada en la fórmula (1*): o un hidrato, solvato o sal de los mismos, o un hidrato o un solvato de una sal de los mismos, o un N-óxido de los mismos, o una sal, hidrato o solvato de este último. 20 9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 4, caracterizado porque (a) un derivado de tetrahidro-piranona de fórmula 7 se convierte con una 1-feniletilamina ópticamente pura en una imina/enamina de fórmula 6, 33 y (b) se hidrogena la imina/enamina obtenida de fórmula 6 hasta una amina secundaria de fórmula 5 5 (c) se separa el radical 1-feniletílico por hidrogenación, y (d) opcionalmente los compuestos de fórmula 4, obtenidos en las etapas (a) a (c), se convierten en sus sales; o las sales de los compuestos de fórmula 4, obtenidas en el etapas (a) a (c), se convierten entonces en los compuestos libres; en el que, en los compuestos de fórmula 4, 5, 6 y 7, R1 y R2 tienen los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 10 10. Un compuesto de fórmula 4 en la que R1 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, y 15 R2 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, o en la que R1 y R2 son, juntos, un grupo alquilen C1-2-dioxi, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo. 20 11. Un compuesto de fórmula 4 según la reivindicación 10, en el que R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi o etoxi, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo. 12. Un compuesto de fórmulas 4a o 4b ES 2 365 926 T3 34 en las que R1 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, y 5 R2 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, o en las que R1 y R2 son, juntos, un grupo alquilen C1-2-dioxi, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo. 10 13. Un compuesto de fórmulas 4a o 4b según la reivindicación 12, en el que R1 es metoxi o etoxi, R2 es metoxi o etoxi, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o un solvato de una sal del mismo. 14. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 7, caracterizado porque 15 (a) se hacen reaccionar compuestos de fórmula 11 ES 2 365 926 T3 con ácido bromhídrico concentrado, en condiciones estrictamente anhidras, (b) los derivados de 1-bromo-1-(3,4-dialcoxifenil)etano resultantes de fórmula 10 se someten a reacción de intercambio de bromo-litio, y después se convierten con acroleína para producir derivados de 2-(3,4-dialcoxi-fenil)-1,4-pentadien-3-ol de fórmula 9 (c) se oxidan los derivados de 2-(3,4-dialcoxi-fenil)-1,4-pentadien-3-ol de fórmula 9 a los derivados de 2-(3,4dialcoxifenil)-1,4-pentadien-3-ona correspondientes de fórmula 8 (d) y los derivados de 2-(3,4-dialcoxifenil)-1,4-pentadien-3-ona de fórmula 8 se convierten en derivados de 3- (3,4-dialcoxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-ona de fórmula 7 vía una adición de Michael doble con KOH, en el que, en los compuestos de fórmula 7, 8, 9, 10 y 11, R1 y R2 tienen los significados mencionados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 15. Un compuesto de fórmula 7 en la que R1 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, y R2 es alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi o alcoxi de C1-4 que está completa o 15 predominantemente sustituido con flúor, o en la que R1 y R2 son, juntos, un grupo alquilen C1-2-dioxi. 16. Un compuesto de fórmula 7 según la reivindicación 15, en el que R1 es metoxi o etoxi, y 20 R2 es metoxi o etoxi. ES 2 365 926 T3 17. Un compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades. 18. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula 1 según cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 8, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o solvato de una sal del mismo, o un Nóxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. 19. Uso de un compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un hidrato, solvato o sal del mismo, o un hidrato o solvato de una sal del mismo, o un N-óxido del mismo, o una sal, hidrato o solvato de N-óxido 36 ES 2 365 926 T3 del mismo, farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos respiratorios y/o dermatosis. 37