18-METIL-19-NOR-ANDROST-4-EN-17,17-ESPIROÉTERES (18-METIL-19-NOR-20-ESPIROX-4-EN-3-ONAS), ASÍ COMO PREPARACIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
18-metil-15ß,16ß-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-onas de la fórmula general I **Fórmula** en donde Fórmula I Z es un átomo de oxígeno,
dos átomos de hidrógeno, una agrupación =NOR o =NNHSO2R, siendo R un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono, R 4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, y R 6 y/o R 7 pueden estar en posición α o ß y R 6 y R 7 son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono o un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo saturado con 3 a 5 átomos de carbono o son juntos un grupo metileno o unenlace doble
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/005893.
Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: MÚLLERSTRASSE 170-178 13353 BERLIN ALEMANIA.
Inventor/es: KUHNKE, JOACHIM, MENGES, FREDERIK, MUHN, HANS-PETER, BOHLMANN, ROLF, PRELLE,KATJA, HUBNER,JAN, GALLUS,Norbert, BORDEN,Steffen.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 29 de Junio de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07J53/00C1D
Clasificación PCT:
- A61K31/58 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que contienen heterociclos, p. ej. aldosterona, danazol, estanozolol, pancuronium, digitogenina (digitoxina A61K 31/704).
- A61P5/34 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Progestágenos.
- A61P5/42 A61P 5/00 […] › para disminuir, bloquear o antagonizar la actividad de los mineralocorticoides.
- C07J53/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides teniendo la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno modificada por condensación con ciclos carbocíclicos o por formación de un ciclo adicional por un enlace directo entre dos átomos de carbono cíclicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2357698_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
18–metil–19–nor–androst–4–en–17,17–espiroéteres (18–metil–19–nor–20–espirox–4–en–3–onas), así como preparaciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–onas [que equivalen a [(17S)–espiro[18a–homo–15α,16α–dihidro–3'H–iclopropa[15,16]
estr–4–en–17,2'–perhidrofuran]–3–onas] de la fórmula general I
**(Ver fórmula)**
Fórmula I en donde Z es un átomo de oxígeno, dos átomos de hidrógeno, una agrupación =NOR o =NNHSO2R, siendo R un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono, R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, y R6 y/o R7 pueden estar en posición α o β y R6 y R7 son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono o un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo saturado con 3 a 5 átomos de carbono o son juntos un grupo metileno o un enlace doble.Z representa preferentemente un átomo de oxígeno.
En el caso de que Z represente una agrupación =NOR o =NNHSO2R, R es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Para un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono se tiene en cuenta un grupo metilo, etilo, n–propilo o n–butilo, o bien, un grupo iso–propilo, iso– o ter–butilo. En el caso de que R6 y/o R7 sean un grupo cicloalquilo saturado, se tienen en cuenta aquí un grupo ciclopropilo,
ciclobutilo o ciclopentilo. R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de cloro. Como átomo de halógeno R4 se tienen en cuenta un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo; se prefiere el cloro.
En el caso de que R6 y/o R7 sean un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono, se tienen en cuenta aquí un grupo metilo, etilo, n–propilo o n–butilo, o bien un grupo iso–propilo, iso– o ter.– butilo.
R6 y R7 representan preferentemente un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, etilo o propilo o juntos representan un grupo metileno o un enlace doble.
En el caso de un radical alquenilo R6 y/o R7, éste es en especial un radical etenilo. Un representante preferido de un grupo cicloalquilo saturado R6 y/o R7 con 3 a 5 átomos de carbono es el radical ciclopropilo.
Según la invención, se prefieren en especial los compuestos mencionados a continuación: 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espiroxa–4,6–dien–3–ona 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona
18–metil–6β,7β,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 18–metil–6α,7α,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 18–metil–15β,16β–metilen–7α–propil–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 18–metil–15β,16β–metilen–7β–propil–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7α,18–dimetil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7β,18–dimetil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7α–etil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7β–etil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7α–etenil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7β–etenil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7α–ciclopropil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7β–ciclopropil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4,18–dimetil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4–cloro–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4,18–dimetil–6β,7β,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4,18–dimetil–6α,7α,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4–cloro–18–metil–6β,7β,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4–cloro–18–metil–6α,7α,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona.
El documento de patente europea EP-150.157 describe unos correspondientes compuestos, que tienen un grupo de lactona.
La drospirenona (6β,7β–15β,16β–dimetilen–3–oxo–17–pregn–4–en–21,17β–carbolactona) es un nuevo gestágeno que, a modo de ejemplo, está contenido en el anticonceptivo oral YASMIN y en la preparación ANGELIQ para el tratamiento de trastornos posmenopáusicos (ambos de SCHERING AG). Debido a su afinidad comparativamente escasa con el receptor de gestágenos y su dosis inhibidora de la ovulación comparativamente alta,
O
La drospirenona está contenida en YASMIN en la dosis diaria relativamente alta de 3 mg.
La drospirenona se caracteriza porque, además de la acción gestágena, dispone de una acción antagonista de aldosterona (antimineralocorticoide) así como antiandrógena. Estas dos propiedades hacen que la drospirenona se asemeje mucho en su perfil farmacológico al gestágeno natural progesterona, pero que, contrariamente a la drospirenona, no esté suficientemente biodisponible por vía oral.
Por ello, es objeto de la presente invención poner a disposición compuestos que dispongan de un perfil menos disociado que la drospirenona en cuanto a su unión con el receptor de la progesterona y de los mineralocorticoides, con preferencia también de una unión con el receptor de la progesterona más fuerte que la de la drospirenona.
Con preferencia, los nuevos compuestos deben ser, en cuanto a su acción gestágena, más potentes que la drospirenona, pero menos potentes que la drospirenona en cuanto a su acción antimineralocorticoide, o comparable con ella.
**(Ver fórmula)**
El problema planteado este objeto se soluciona por medio de la puesta a disposición de las 18–metil–15β,16β– metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–onas de la fórmula general I aquí descritas. Los nuevos compuestos se caracterizan, en el ensayo de unión con el receptor de progesterona usando un citosol de un material homogeneizado de útero de conejo y de 3H–progesterona como sustancia de referencia, por una afinidad comparable o más alta para el receptor de progesterona que la drospirenona y por una afinidad más pequeña para el receptor de mineralocorticoides procedente de un material homogeneizado de riñón de rata, que la drospirenona (véase la Tabla 1).
Tabla 1:
Ejemplo PR [KF] MR [KF] PR [RBA] MR [RBA] DRSP 2,5 0,3 40 333 2 2,34 0,4 43 250 6 1,13 0,6 88 167 7 1,08 0,5 93 200 9 4,295 42 23 2 12 2,355 0,7 42 143 14... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–onas de la fórmula general I
**(Ver fórmula)**
en donde
Z es un átomo de oxígeno, dos átomos de hidrógeno, una agrupación =NOR o =NNHSO2R, siendo R un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono,
R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, y
R6 y/o R7 pueden estar en posición α o β y R6 y R7 son, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4,
o bien, 3 a 4 átomos de carbono o un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 4, o bien, 3 a 4 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo saturado con 3 a 5 átomos de carbono o son juntos un grupo metileno o unenlace doble.
2. 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–onas de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque Z es un átomo de oxígeno.
3. 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–onas de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un átomo de cloro.
4. 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–onas de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque R6 y R7 significan juntos un grupo 6α,7α- o 6β,7β-metileno o un enlace adicional.
5. 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–onas de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque R7 significa un grupo metilo, etilo, propilo o etenilo o un radical ciclopropilo situado en una posición α o β.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espiroxa–4,6–dien–3–ona 18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 18–metil–6β,7β,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 18–metil–6α,7α,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 18–metil–15β,16β–metilen–7α–propil–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 18–metil–15β,16β–metilen–7β–propil–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7α,18–dimetil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7β,18–dimetil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7α–etil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7β–etil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7α–etenil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7β–etenil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona
7α–ciclopropil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 7β–ciclopropil–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4,18–dimetil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4–cloro–18–metil–15β,16β–metilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4,18–dimetil–6β,7β,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4,18–dimetil–6α,7α,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4–cloro–18–metil–6β,7β,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona 4–cloro–18–metil–6α,7α,15β,16β–dimetilen–19–nor–20–espirox–4–en–3–ona.
7. Preparaciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las 10 reivindicaciones 1 a 6 así como un soporte farmacéuticamente inocuo.
8. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 7, que contienen además por lo menos un estrógeno.
9. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 8, que contienen etinilestradiol.
10. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 8, que contienen un estrógeno natural. 15 11. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 10, que contienen estradiol.
12. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 10, que contienen valerato de estradiol.
13. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 10, que contienen por lo menos un estrógeno conjugado.
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