PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DROSPIRENONA.

Procedimiento para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación de 17α

-(3-hidroxipropil)6β, 7β,115aβ,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en un solvente orgánico en presencia de una cantidad catalítica del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo o un derivado del mismo, siguiendo a dicha oxidación la adición de un ácido prótico directamente en el mismo recipiente en el que tuvo lugar la oxidación, para obtener la drospirenona de fórmula (I): **Fórmula**

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de los

El compuesto de fórmula (I) proporcionado en este documento, cuyo nombre químico es 6β,7β,15β,16βdimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactona, se conoce normalmente como drospirenona:

**(Ver fórmula)**

progestogénica, antimineralocorticoide y antiandrogénica; en virtud de estas características, la drospirenona se ha

En la literatura se conocen muchos procedimientos para la preparación de drospirenona, por ejemplo, el procedimiento descrito en la patente Europa Nº 0.075.189, comenzando con 3β,7α,15α-trihidroxi-5-androsten-17-ona y pasando a través del producto intermedio 5,6β-epoxi-7βhidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17ºna.

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Como se describe en el documento EP 0.075.189, este producto intermediario se transforma a continuación en 7α-cloro-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5βandrostan-17-ona mediante una reacción que utiliza tetraclorometano como reactivo y solvente de la reacción.

EP 0.075.189 se llega al producto intermedio 17α-(3hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan3β,5,17β-triol a partir del producto intermedio 7α-cloro5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan17-ona a través de varias etapas, a partir del cual se obtiene el producto final drospirenona mediante oxidación con una mezcla de piridina/agua/anhídrido crómico en condiciones de calor. Esta etapa constituye una desventaja adicional del procedimiento conocido: el anhídrido crómico, como todos los compuestos de Cr (VI), es realmente un carcinógeno conocido cuyo uso está sometido a restricciones legales, de modo que las precauciones requeridas durante el uso y eliminación de estos productos los hace prácticamente inutilizables.

En la patente europea Nº 0.918.791B8 se describe otro procedimiento para la preparación de drospirenona, donde este fármaco se obtiene en dos fases diferenciadas empezando a partir de 17α-(3-hidroxipropil)6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol, usando una sal de rutenio como oxidante; en los ejemplos proporcionados en dicha patente, la drospirenona sin procesar se obtiene con una pureza cromatográfica del 93% que, a continuación, se mejora mediante cromatografía.

A este punto, es digno de mencionar que una técnica posible es la purificación cromatográfica sistémica de lotes industriales de esteroides que necesitan, sin

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embargo, un equipo y ambiente de trabajo exclusivos y, en consecuencia, una logística considerable e implicación económica considerables.

Por tanto, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento que permita preparar drospirenona de alta pureza, pero sin que presente las desventajas establecidas previamente de los procedimientos de la técnica conocida. RESUMEN DE LA INVENCIÓN

10 El solicitante ha desarrollado ahora un procedimiento que permite la obtención de drospirenona con un alto grado de pureza adecuada para su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas y que soluciona las desventajas establecidas previamente

15 conectadas con el uso de reactivos tóxicos y carcinogénicos y la necesidad de purificaciones cromatográficas de la drospirenona sin procesar para obtener una alta pureza final. Por tanto, el tema de la presente invención es un procedimiento para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación de 17α-(3-hidroxipropil)6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en un solvente orgánico en presencia de una cantidad catalítica del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo o un derivado del mismo, siguiendo a dicha oxidación la adición de un ácido prótico directamente en el mismo reactivo en el que tuvo lugar la oxidación, para obtener la drospirenona de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

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Las características y ventajas del procedimiento actual se ilustrarán en detalle en la descripción siguiente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El sustrato de oxidación del procedimiento actual, es decir, 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen5β-androstan-3β,5,17β-triol, puede obtenerse empezando con productos comerciales mediante procedimientos conocidos para cualquier experto en la materia. Preferiblemente este producto se obtiene a partir de 5,6β-epoxi-7β-hidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5βandrostan-17-ona, según el procedimiento que comprende las siguientes etapas:

a) bromación en la posición 7α de la 5,6β-epoxi-7βhidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17ºna de fórmula (II) para obtener 7α-bromo-5,6β-epoxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula (III) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula

(II) con cloruro de mesilo para obtener el mesilato correspondiente que no se aísla y a partir del cual se obtiene el compuesto de fórmula (III) mediante la adición

es decir, un grupo atrimetilacetilo.

b) obtención del anillo epoxi y eliminación del bromo del compuesto 7α-bromo-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula (III) procedente de la etapa a) para obtener la 5-hidroxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androst-6-en-17-ona de

**(Ver fórmula)**

fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

c) hidrólisis del grupo pivaloilo del compuesto 5hidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androst-6-en17-ona de fórmula (IV) procedente de la etapa b) para obtener la 3β,5-hidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6-en17-ona de fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

en la que PV se define como anteriormente,

d) metilenación en el enlace doble Δ6 de la 3β,5dihidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6-en-17-ona de fórmula (V) procedente de la etapa c), para obtener la 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androst-17-ona

**(Ver fórmula)**

e) reacción de 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16βdimetilen-5β-androst-17-ona de fórmula (VI) procedente de

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la etapa d) con alcohol propargílico para obtener 17α-(3hidroxi-1-propinil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan

**(Ver fórmula)**

f) hidrogenación del compuesto 17α-(3-hidroxi-1propinil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17βtriol de fórmula (VII) procedente de la etapa e) para obtener 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII):

**(Ver fórmula)**

El producto inicial 5,6β-epoxi-7β-hidroxi-15β,16βmetilen-3β-pivaloxiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula

(I) puede obtenerse a su vez a partir de 3β-hidroxi-5androsten-17-ona como se describe en la patente europea Nº 0.075.189.

La reacción de bromación en la etapa a) se realiza preferiblemente añadiendo cloruro de mesilo y piridina al compuesto inicial a temperatura ambiente con la formación del correspondiente mesilato, añadiendo a continuación bromuro de litio disuelto en agua y llevando la temperatura a valores de entre 70 y 75ºC.

Las etapas a) a f) sucesivas pueden llevarse a cabo

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según procedimientos normalmente utilizados y conocidos por cualquier experto.

El término “agente oxidante adecuado” según la invención significa... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de drospirenona, que comprende la oxidación de 17α-(3-hidroxipropil)6β,7β,115β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en un solvente orgánico en presencia de una cantidad catalítica del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo o un derivado del mismo, siguiendo a dicha oxidación la adición de un ácido prótico directamente en el mismo recipiente en el que tuvo lugar la oxidación, para obtener la drospirenona de fórmula (I):

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII) se prepara empezando a partir de 5,6β-epoxi-7β-hidroxi-15β,16βmetilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula

**(Ver fórmula)**

(II) según las siguiente etapas:

a) bromación en la posición 7α de la 5,6β-epoxi-7βhidroxi-15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17ºna de fórmula (II) para obtener la 7α-bromo-5,6β-epoxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula (III) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula

(II) con cloruro de mesilo para obtener el mesilato correspondiente que no se aísla y a partir del cual se obtiene el compuesto de fórmula (III) mediante la adición de bromuro de litio:

**(Ver fórmula)**

en el que el símbolo PV indica un grupo pivaloilo, es decir, un grupo atrimetilacetilo.

b) obtención del anillo epoxi y eliminación del bromo de 7α-bromo-5,6β-epoxi-15β,16β-metilen-3βpivaloiloxi-5β-androstan-17-ona de fórmula (III) procedente de la etapa a) para obtener la 5-hidroxi15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androst-6-en-17-ona de

15β,16β-metilen-3β-pivaloiloxi-5β-androst-6-en-17-ona de fórmula (IV) procedente de la etapa b) para obtener la 3β,5-dihidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6-en-17-ona de

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en el que PV se define como anteriormente,

d) metilenación en el enlace doble Δ6 de la 3β,5dihidroxi-15β,16β-metilen-5β-androst-6-en-17-ona de fórmula (V) procedente de la etapa c), para obtener la 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androst-17-ona

**(Ver fórmula)**

de fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

e) reacción de 3β,5-dihidroxi-6β,7β,15β,16βdimetilen-5β-androst-17-ona de fórmula (VI) procedente de la etapa d) con alcohol propargílico para obtener la 17α(3-hidroxi-1-propinil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triol de fórmula (VII):

**(Ver fórmula)**

f) hidrogenación de 17α-(3-hidroxi-1-propinil)6β,7β,15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triol de fórmula (VII) procedente de la etapa e) para obtener la 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β,16β-dimetilen-5βandrostan-3β,5,17β-triol de fórmula (VIII):

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente oxidante se selecciona entre el grupo constituido por hipohaluros de metales alcalinos y

metales alcalinoterreos, yodo, oxígeno en presencia de CuCl, peroximonosulfato potásico y 1,3,5-tricloro-2,4,6triazinatriona.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho agente oxidante se selecciona entre hipoclorito sódico e hipoclorito cálcico.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho derivado del radical 2,2,6,6tetrametilpiperidina-1-oxilo se selecciona entre el grupo constituido por el radical 4-hidroxi-2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-oxilo, el radical 4-metoxi-2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-oxilo y el radical 4-(benzoiloxi)2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho solvente orgánico se selecciona entre el grupo constituido por éteres, ésteres, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados y mezclas de los mismos.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho solvente orgánico se selecciona entre el grupo constituido por acetona, tolueno, éter metil t-butílico, acetato de etilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha oxidación se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 40ºC.

9. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha oxidación se lleva a cabo con hipoclorito cálcico usando como solvente orgánico una mezcla de cloruro de metileno/tetrahidrofurano a una temperatura de

entre 20 y 25ºC en presencia de una cantidad catalítica del radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo y en presencia de una solución acuosa de bicarbonato sódico.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicha mezcla de cloruro de metileno/tetrahidrofurano se usa en una proporción de 8,5/1.

11. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido prótico se selecciona entre el grupo constituido por ácido clorhídrico concentrado, ácido clorhídrico diluido y ácido p-toluensulfónico.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho ácido prótico es ácido p-toluensulfónico monohidrato.

13. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha adición de ácido prótico se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 40ºC.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicha adición de ácido prótico se lleva a cabo a una temperatura de entre 20 y 25ºC.

15. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido prótico se añade directamente a la solución orgánica en la que tuvo lugar la reacción de oxidación.

16. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido prótico se añade a la solución obtenida disolviendo en un solvente orgánico adecuado el residuo semisólido procedente de la destilación de la solución orgánica en la que tuvo lugar la reacción de oxidación.

17. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha reacción de bromación de la etapa a) se lleva a cabo añadiendo cloruro de mesilo y piridina al compuesto inicial a temperatura ambiente con la formación del

18. El procedimiento según la reivindicación 1, que además comprende la purificación de la drospirenona sin procesar mediante un procedimiento que comprende la filtración en gel y cristalización del filtrado a partir del solvente orgánico, repitiendo posiblemente dicho procedimiento una o más veces.

19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicha purificación comprende las etapas siguientes: correspondiente mesilato, añadiendo a continuación bromuro de litio disuelto en agua y llevando la temperatura a valores de entre 70 y 75ºC.

i) disolver la drospirenona sin procesar en un solvente orgánico adecuado, que además contenga gel de sílice y carbón decolorante y filtrar la solución obtenida de este modo;

ii) destilar la solución procedente de la etapa i) y disolver de nuevo el destilado en un segundo solvente orgánico;

iii) destilar la solución procedente de la etapa ii) y disolver de nuevo el destilado en dicho segundo solvente orgánico;

iv) cristalizar la drospirenona pura a partir de la solución procedente de la etapa iii);

v) recuperar la drospirenona pura filtrando, lavando sobre el filtro al menos una vez con un solvente orgánico adecuado, secando después a una presión menor que la presión atmosférica; vi) repetir opcionalmente las etapas de i) a v),

empezando con la drospirenona procedente del paso v).

20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que la cantidad de gel de sílice y de carbón decolorante utilizada es menor del 5% en peso con respecto al peso de la drospirenona sin procesar que se va a purificar.

21. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que la temperatura de destilación de las etapas ii) y iii) está entre 35 y 45ºC.

22. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicha destilación de las etapas ii) y iii) se lleva a cabo a una presión menor que la presión atmosférica.

23. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicha cristalización de la etapa iv) se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 5ºC durante un periodo de tiempo entre 60 y 180 minutos.

24. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho solvente orgánico de las etapas i), ii), iii) y v) se selecciona entre el grupo constituido por éter etílico, éter isopropílico, acetato de etilo, éter metil terc-butílico, acetato de isopropilo, acetato de metilo, dimetoxietano, metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno, acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida y mezclas de los mismos.

25. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho solvente orgánico de la etapa i) es cloruro de metileno, dicho solvente orgánico de la etapa ii) es acetato de isopropilo, y en la etapa v) se llevan a cabo dos lavados, el primero con acetato de isopropilo y el segundo con éter etílico.