Un procedimiento para la preparación de 6 ,7 ,15 ,16 -dimetilen-3-oxo-17 -pregn-4-en-21,

17-carbolactona (I) que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar el compuesto 6 con un compuesto de fórmula II: en la que X es halógeno y R- es -CH 2-OR I , en el que R I es uno de los siguientes grupos protectores de hidroxilo: i) un derivado de sililo Q 3Si-, en el que Q, independientemente el uno del otro, representa alquilo (C 1-C 6), arilo (C 6-C 10), alquilarilo (C 1-C 4) o alcoxiarilo (C 1-C 4), ii) en la que n es 1 ó 2; por lo que se obtiene un compuesto 8: 2) oxidación del compuesto 8 con un oxidante basado en Mn IV/VII con retirada del grupo protector R I , proporcionando de este modo la drospirenona I:

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de drospirenona e intermedios sintéticos de la misma. En comparación con las rutas de síntesis de drospirenona conocidas, el procedimiento de la invención permite rendimientos del producto mayores, alta pureza y puede realizarse a escala industrial.

ESTADO DE LA TÉCNICA 5

La drospirenona es una progestina sintética ampliamente utilizada en terapia anticonceptiva. Conocida químicamente como 6,7,15,16-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-en-21,17-carbolactona, tiene la siguiente fórmula estructural I.

Hasta el momento, se han propuesto varias rutas de síntesis para la producción de drospirenona, por ejemplo, 10 en los documentos US 6121465, WO 2006/059168, WO 2006/061309, US 2005/0192450, WO 2007/009821, US 6933395 y US 4416985. Una ruta de síntesis común a muchos procedimientos parte de 7-hidroxi-15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androsten-17-ona 1, que se transforma en 3,5-dihidroxi-6,7,15,16-dimetilen-5-androst-17-ona 6 a través de las siguientes etapas:

15

Después, el intermedio 6 se convierte en el derivado de propinol 7 mediante la reacción con alcohol propargílico.

5

El triple enlace en la cadena de carbono 17 se hidrogena y el (3-hidroxipropilo) obtenido de este modo se oxida adecuadamente con lactonización oxidativa simultánea en la posición 17, deshidratación en las posiciones 4-5 y formación de carbonilo en el carbono 3, para dar drospirenona (I). Pueden usarse agentes de oxidación diferentes en la etapa final, tal como óxido de cromo (VI) en agua/piridina a 50ºC (documento US 4416985), dióxido de manganeso en tolueno a una temperatura entre 40ºC y 110ºC (documento US 2005/0192450), sales de rutenio con NaBrO3 en mezcla 10 de acetonitrilo-agua (documento US 6121465) o hipoclorito alcalino (documento WO 2007/009821). En todos los casos, la reducción del grupo propinol en la posición 17 y la lactonización oxidativa posterior pueden afectar al rendimiento del procedimiento y provocar epimerizaciones indeseadas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un procedimiento para la producción de drospirenona que mejora el rendimiento y la 15 pureza del producto, reduciendo la formación de subproductos indeseados, tales como epímeros, y que es particularmente conveniente para la fabricación a escala industrial, de acuerdo con las siguientes etapas:

1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6

con un compuesto de fórmula II: 20

en la que X es halógeno y R- es

- CH2-ORI, en el que RI es un grupo protector hidroxilo que es:

i) un derivado de sililo Q3Si-, en el que Q, independientemente el uno del otro, representa alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), alquilarilo (C1-C4) o alcoxiarilo(C1-C4), o 5

ii)

en el que n es 1 ó 2;

por lo que se obtiene un compuesto de fórmula 8:

10

2) oxidación de un compuesto de fórmula 8 con retirada de los grupos protectores RI, RII o RIII para dar drospirenona I:

En una realización preferida de la invención, en el compuesto II R es -CH2-ORI, en el que RI se selecciona entre el grupo que consiste en trimetilsilil-, terc-butildimetilsilil-, trietilsilil-, triisopropilsilil-, dimetilisopropilsilil-, 15 dietilisopropilsilil-, dimetil(2,3-dimetilbutil)silil-, terc-butildifenilsilil-, tribencilsilil-, tri-p-xililsilil-, difenilmetilsilil-, di-terc-butilmetilsilil-, dimetilfenilsilil-, 3,5-bis(trifluorometil)fenildimetilsilil-, terc-butilmetoxifenilsilil-, terc-butoxidifenilsilil-, (clorometil)dimetilsilil-, allildimetilsilil-, trifenilsilil-.

En una realización preferida más, la etapa de reacción 1 se realiza en un disolvente aprótico en presencia de litio. Como alternativa, el compuesto II se transforma en el derivado de alquil-magnesio correspondiente antes de su 20 reacción con el compuesto 6.

La oxidación de acuerdo con la etapa 2 se realiza usando un oxidante basado en MnIV/VII, en una sola etapa o en dos o tres etapas, con o sin aislamiento del intermedio o intermedios, dependiendo del agente de oxidación específico empleado y de las condiciones de reacción adoptadas. Preferentemente, el oxidante basado en MnIV/VII se selecciona entre:

i) MnO2; 5

ii) KMnO4;

En una realización, el compuesto 8 con R= -CH2-ORI en el que RI es alquil(aril)sililo, se oxida en primer lugar en el anillo "A" con dióxido de manganeso para producir el intermedio 9, que después se hidroliza para retirar el grupo RI, produciendo de esta manera el intermedio 10: 10

que puede aislarse y después oxidarse en lactona con dióxido de manganeso, para producir drospirenona.

En una realización adicional más, el compuesto 8 con R= -CH2-ORI en el que RI es alquil(aril)sililo se hidroliza para dar el intermedio 11:

15

que puede purificarse por cristalización y después oxidarse con dióxido de manganeso para producir drospirenona. Este procedimiento de oxidación alternativo permite evitar por completo el uso de cromo.

Son particularmente preferidas las siguientes condiciones que pueden aplicarse a la etapa de oxidación:

i) MnO2 en tolueno o en uno o más de los siguientes disolventes: tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, acetona, a una temperatura que varía de 40ºC a 110ºC; 20

ii) KMnO4 en agua/acetona en presencia de un ácido aprótico a una temperatura que varía de -10ºC a 40ºC.

Al final del procedimiento, puede purificarse directamente la drospirenona por cristalización.

El compuesto de partida 6 (3,5-dihidroxi-6,7,15,16-dimetilen-5-androstan-17-ona) puede prepararse por

métodos conocidos - se hace específicamente referencia al documento US4416985, Ejemplo 1 etapas (a) a (f) y al documento US2005/0192450, página 6, Ejemplo 4. En una realización preferida de la invención, el compuesto 6 se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:

a) epoxidación de 7-hidroxi-15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androsten-17-ona (1) con hidroperóxido de terc-butilo en presencia de acetilacetonato de vanadilo en tolueno a 70-75ºC, para dar 5,6-epoxi-7-hidroxi-5 15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androstan-17-ona 2:

b) hacer reaccionar el compuesto 2 con hexacloroacetona en diclorometano añadido junto con trifenilfosfina a una temperatura de 0-5ºC seguido de calentamiento a 10-15ºC, para producir 7-cloro-5,6-epoxi-15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androstan-17-ona 3: 10

c) apertura del anillo epoxi del compuesto 3 con retirada simultánea del átomo de cloro, por reacción con ácido acético, cinc y bromuro de cobre con 1,2-dimetoxietano con calentamiento hasta 70ºC, para obtener 5-hidroxi-15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androst-6-en-17-ona 4:

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d) retirada del grupo pivaloílo en el carbono 3 del compuesto 4 con hidróxido potásico en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol en presencia de perclorato sódico a temperatura ambiente, seguido de la adición de ácido sulfúrico hasta pH 7, por lo que se obtiene 3,5-dihidroxi-15,16b-metilen-5-androst-6-en-17-ona 5:

e) conversión del compuesto 5 en 3,5-dihidroxi-6,7,15,16-dimetilen-5-androst-17-ona 6 por reacción con dibromometano en 1,2-dimetoxietano en presencia de bromuro de cobre y cinc por calentamiento hasta 75ºC, seguido de la adición de ácido acético e isopropanol:

5

El compuesto de partida 7-hidroxi-15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androsten-17-ona 1 está disponible en el mercado o puede prepararse como...

1. Un procedimiento para la preparación de 6,7,15,16-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-en-21,17-carbolactona (I) que comprende las siguientes etapas:

1) hacer reaccionar el compuesto 6

5

con un compuesto de fórmula II:

en la que X es halógeno y R- es -CH2-ORI, en el que RI es uno de los siguientes grupos protectores de hidroxilo:

i) un derivado de sililo Q3Si-, en el que Q, independientemente el uno del otro, representa alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), alquilarilo (C1-C4) o alcoxiarilo (C1-C4), 10

ii)

en la que n es 1 ó 2;

por lo que se obtiene un compuesto 8:

15

2) oxidación del compuesto 8 con un oxidante basado en MnIV/VII con retirada del grupo protector RI, proporcionando de este modo la drospirenona I:

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (1) se realiza en un disolvente aprótico en presencia de litio.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente transformar el compuesto II en el derivado de alquil-magnesio correspondiente antes de su reacción con el compuesto 6. 5

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho oxidante basado en MnIV/VII se selecciona entre MnO2 y KMnO4.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa 2) el compuesto 8, en el que R = CH2-ORI en el que RI es Q3Si- y Q es como se ha definido en la reivindicación 1, se oxida en primer lugar con dióxido de manganeso, para producir el intermedio 9, que después se hidroliza para retirar el grupo RI, produciendo de esta manera 10 el intermedio 10:

que finalmente se oxida para dar lactona con dióxido de manganeso, produciendo de esta manera drospirenona.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa 2) el compuesto 8, en el que R= -CH2-ORI donde RI es Q3Si- y Q es como se ha definido en la reivindicación 1, se hidroliza para dar el intermedio 11: 15

que después se oxida con dióxido de manganeso para producir drospirenona.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente las siguientes etapas para la preparación de 3,5-dihidroxi-6,7,15,16-dimetilen-5-androstan-17-ona (compuesto 6):

a) epoxidación de 7-hidroxi-15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androsten-17-ona (1) con hidroperóxido de terc-20 butilo en presencia de acetilacetonato de vanadilo en tolueno a 70-75ºC, para dar 5,6-epoxi-7-hidroxi-15, 16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androstan-17-ona 2:

b) hacer reaccionar el compuesto 2 con hexacloroacetona en diclorometano añadida junto con trifenilfosfina a una temperatura de 0-5ºC seguido de calentamiento a 10-15ºC, para dar 7-cloro-5,6-epoxi-15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androstan-17-ona 3:

5

c) apertura del anillo epoxi del compuesto 3, con retirada simultánea del átomo de cloro, por reacción con ácido acético, cinc y bromuro de cobre en 1,2-dimetoxietano calentando hasta 70ºC, para obtener 5-hidroxi-15,16-metilen-3-pivaloiloxi-5-androst-6-en-17-ona 4:

d) retirada del grupo pivaloílo en la posición 3 del compuesto 4 con hidróxido potásico en una mezcla 10 tetrahidrofurano/metanol en presencia de perclorato sódico a temperatura ambiente, seguido de la adición de ácido sulfúrico a pH 7, por lo que se obtiene 3,5-dihidroxi-15,16-metilen-5-androst-6-en-17-ona 5:

e) conversión del compuesto 5 en 3,5-dihidroxi-6,7,15,16-dimetilen-5-androst-17-ona 6 por reacción con dibromometano en 1,2-dimetoxietano en presencia de cinc y bromuro de cobre por calentamiento hasta 75ºC, 15 seguido de la adición de ácido acético e isopropanol:

8. Un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:

en el que R es como se ha definido en la reivindicación 1.