USO DE 2-TIO-3,5-DICIANO-4-FENIL-6-AMINOPIRIDINAS SUSTITUIDAS EN EL TRATAMIENTO DE NAUSEAS Y VOMITOS.

Uso de un compuesto de fórmula (I-A) **(Ver fórmula)** y sus sales,

hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos

Uso de 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas en el tratamiento de náuseas y vómitos.

La presente invención se refiere al uso de 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas de fórmulas (I-A) y (I-B) para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos.

Se sabe que tanto los adenosinfosfatos como también la adenosina propiamente dicha en general conducen a un alivio más rápido de pacientes cuando se administran después de una narcosis. A este respecto se observa que pacientes así tratados también sufren menos de náuseas y vómitos.

Las náuseas y vómitos se pueden generar, entre otras cosas, con una terapia con medicamentos, por ejemplo, quimioterapia para el tratamiento de tumores con sustancias alquilantes como, por ejemplo, altretamina, busulfano, carmustina, clorambucilo, ciclofosfambida, citoxano, dacarbazina, estramustinfosfato, fotemustina, ifosfamida, lomustina, melfalán, miltefosina, nimustina, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa y trofosfamida; con antibióticos citotóxicos como, por ejemplo, azacitidina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina, mitoxantrón, neocarzinostatina, pirarubicina y valrubicina, con antimetabolitos como, por ejemplo, capecitabina, carmofur, cladribina, clofarabina, citarabina, decarbazina, doxifluridina, floxuridina, fludarabinefosfato, fluoruracilo, ácido fólico, gemcitabina, leucovorina, masoprocol, mercaptopurina, metotrexato, pemetrexed, pentostatina, raltitrexed y tegafur, con alcaloides como, por ejemplo, docetaxel, etopósido, irinotecano, paclitaxel, tenipósido, topetecán, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; o con otros quimioterapéuticos como, por ejemplo, carboplatino, cisplatino, hidroxiurea, lobaplatino, nedaplatino y oxaliplatino, así como combinaciones de estos; en la quimioterapia de infecciones bacterianas con antibióticos de sulfonamida como, por ejemplo, sulfametoxazol y sulfisoxazol; con antibióticos de macrólidos como, por ejemplo, eritromicina, azitromicina, claritromicina y diritromicina; con antibióticos de fluoroquinolonas como, por ejemplo, ciprofloxacino, levofloxacino y gatifloxacino; con antibióticos de oxazolidinonas como, por ejemplo, linezolida; en la quimioterapia de infecciones virales con principios activos antivirales como, por ejemplo, abacavir, didanosina, emtricitabina, indinavir, tenofovir, zalacitabina, zidovudina, delaviridina, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina y aciclovir; o en la terapia de depresiones con inhibidores de monaminoxidasa como, por ejemplo, selegilina, isocarboxazida y tranilciprominsulfato; en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias como COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) con inhibidores del enzima PDE 4 como, por ejemplo, cilomilast o roflumilast; con el síndrome de irradiación, terapia de radiación, irradiación del tórax o abdomen como, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer; con toxinas y sustancias tóxicas como se pueden producir, por ejemplo, con enfermedades del metabolismo o infecciones (por ejemplo, inflamaciones de la mucosa gástrica); en embarazos; con trastornos vestibulares como, con ejemplo, náuseas por movimiento o vértigo, con náuseas a consecuencia de una operación, así como congestión de estómago-intestino; actividad estómago-intestino reducida, con dolor visceral como, por ejemplo, en infarto cardiaco o inflamación del peritoneo; con migraña; con presión intracraneal elevada o reducida como, por ejemplo, en mal de altura y con analgésicos opiáceos como morfina.

En el documento WO 02/069982 A1 se describe el efecto antiemético de agonistas de A1, preferiblemente de agonistas de A1 parciales, en el ejemplo de estructuras análogas a adenosina.

De forma sorprendente se ha encontrado ahora que son adecuados agonistas de adenosina análogos a no adenosina tanto específicos como inespecíficos para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos en mamíferos, especialmente en seres humanos.

Esto es válido preferiblemente para los compuestos de fórmula (I-A) y (I-B), su preparación y uso como medicamentos, especialmente se ha descrito detalladamente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en los documentos WO 03/053441 y WO 03/008384. Los compuestos ahí citados en general y sobre todo de forma específica son constituyentes expresos de la descripción de la presente invención.

Los compuestos de fórmulas (I-A) y (I-B) destacan por su efecto como agonistas de adenosina análogos a no adenosina

Los compuestos de fórmulas (I-A) y (I-B) actúan como agonistas de adenosina tanto no específicos de A1 (efecto agonista de adenosina A1 superior en un factor de 10 en comparación con el efecto agonista sobre los receptores de adenosina habituales, A2a, A2b y A3) como también inespecíficos de A1 (al menos un efecto agonista adicional sobre uno de los receptores de adenosina habituales A2a, A2b ó A3, que no se diferencia en un factor de 10 del efecto agonista de A1).

Es objeto de la presente invención el uso de compuestos de la fórmula (I-A)

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos.

Es especialmente preferido el uso de acuerdo con la invención del compuesto de fórmula (I-A) (que corresponde al ejemplo 6 del documento WO 03/053441)

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Igualmente se prefiere especialmente el uso de acuerdo con la invención del compuesto de la fórmula (I-B) (que corresponde al ejemplo 1 del documento WO 03/008384)

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Los compuestos de fórmula (I-A) y (I-B) pueden existir dependiendo del modelo de sustitución en formas estereoisoméricas, que se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) o no como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto al uso de enantiómeros o diastereómeros como también de sus mezclas respectivas. Las formas racémicas se pueden separar igualmente como los diastereómeros de formas conocida en los constituyentes individuales estereoisoméricos. De igual forma la presente invención se refiere también al uso de los tautómeros habituales de los compuestos de fórmula (I) y sus sales.

Sales de los compuestos de fórmula (I-A) y (I-B) pueden ser sales fisiológicamente inocuas de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidas, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalindisulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.

Como sales se pueden mencionar también sales con bases habituales como, por ejemplo, sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio o de calcio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metil-piperidina.

Como hidratos o solvatos se designan de acuerdo con la invención aquellas formas de compuestos de fórmulas (I-A) y (I-B) que forman en estado sólido o líquido mediante hidratación con agua o coordinación con moléculas de disolvente un compuesto molécula o un complejo. Ejemplos de hidratos son sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente se consideran también los hidratos o solvatos de sales de compuestos de acuerdo con la invención.

Además la invención comprende también el uso de profármacos de los compuestos de fórmula (I-A) y (I-B). Como profármacos se designan de acuerdo con la invención formas de compuestos de fórmula (I-A) y (I-B) que pueden ser de por sí biológicamente activas o inactivas, que sin embargo...

1. Uso de un compuesto de fórmula (I-A)

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de náuseas y vómitos.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento se usa por vía oral.

3. Uso según la reivindicación 1,caracterizado porque el medicamento se usa para la profilaxis.

4. Compuesto de fórmula (I-A) o (I-B) para usar en un procedimiento para el tratamiento de náuseas y vómitos.