ANTIPRURITICOS.

Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide,

o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre compuestos representados por la fórmula (I): ** ver fórmula** en la que R 1 es alquileno opcionalmente sustituido; R 2 es alquilo; un grupo que presenta la fórmula -C(=R 3 )-R 4 , en la que R 3 es O o S, R 4 es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, aralquilamino opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo opcionalmente sustituido; o un grupo que presenta la fórmula -SO 2R 5 , en la que R 5 es alquilo, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; m es un número entero comprendido entre 0 y 2, y A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido

Antipruríticos.

La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o contra una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico.

Es bien conocido que el prurito se produce en enfermedades tales como la dermatitis atópica, la urticaria, la rinitis alérgica y la conjuntivitis alérgica, así como en la respuesta inflamatoria, tal como el edema. El prurito es el síntoma principal de los trastornos alérgicos de la piel, por ejemplo la dermatitis atópica y la urticaria, y también se observa en enfermedades sistémicas tales como la insuficiencia renal crónica que requiere hemodiálisis y la hepatitis crónica colestática.

En la actualidad, se utilizan los antihistamínicos como antipruríticos. Resultan eficaces contra el prurito acompañado de edema y urticaria, aunque no resultan suficientes para suprimir el prurito causado por otras enfermedades. Por lo tanto, se espera que se desarrollen antipruríticos (inhibidores de prurito, bloqueantes del prurito, supresores del prurito) potentes.

Además, los comportamientos que acompañan al prurito, tales como rascarse y golpearse, posiblemente agravan los síntomas de las enfermedades indicadas anteriormente. Por consiguiente, también se esperan antipruríticos que sirvan como agentes profilácticos y terapéuticos para los trastornos provocados colateralmente por los comportamientos que acompañan al prurito, por ejemplo las cataratas, el desprendimiento de retina, la inflamación, la infección y el insomnio.

En 1960 se descubrió el canabinoide, sustancia activa principal contenida en la marihuana, y se encontró que mostraba actividad en el sistema nervioso central (ilusión, euforia, confusión sensorial del tiempo y del espacio) y en el sistema celular periférico (actividad inmunosupresora, actividad antiinflamatoria, actividad analgésica).

Posteriormente se descubrieron la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol, producidos a partir de fosfolípidos que contienen ácido araquidónico, que eran agonistas endógenos del receptor canabinoide. Estos agonistas endógenos es conocido que muestran actividad en el sistema nervioso central y actividad en el sistema celular periférico.

Se encontró que un receptor canabinoide de tipo 1 descubierto en 1990 se distribuía por el sistema nervioso central, por ejemplo en el cerebro. Se descubrió que los agonistas de dicho receptor suprimían la liberación de neurotransmisores, causando acciones del sistema nervioso central, tales como ilusiones. Se encontró que un receptor canabinoide de tipo 2 descubierto en 1993 se distribuía por los tejidos inmunológicos, por ejemplo el bazo. Se descubrió que los agonistas de dicho receptor suprimían la activación de las células inmunológicas o inflamatorias, mostrando una actividad inmunosupresora, una actividad antiinflamatoria y una actividad analgésica (Nature 365:61-65, 1993).

Sin embargo, dichas referencias no dan a conocer que los agonistas del receptor canabinoide presentan un efecto antiprurítico.

Se pretende proporcionar antipruríticos potentes (inhibidores del prurito, bloqueantes del prurito, supresores del prurito) que presenten un efecto suficiente contra el picor causado por diversas enfermedades.

Los inventores de la presente invención han descubierto que los compuestos que presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide muestran un efecto antiprurítico. Además, los inventores de la presente invención han observado que el efecto antiprurítico causado por los compuestos que presentan una actividad agonista con el receptor canabinoide resulta bloqueado por los compuestos que presentan una actividad antagonista contra el receptor canabinoide, llevando a cabo las invenciones siguientes.

Es decir, la presente invención se refiere a:

1) la utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (I):

en la que R¹ es alquileno opcionalmente sustituido,

R² es alquilo, un grupo que presenta la fórmula -C(=R³)-R⁴, en el que R³ es O o S; R⁴ es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, arilalquilamino opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo que presenta la fórmula -SO₂R⁵, en la que R⁵ es alquilo, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,

m es un número entero entre 0 y 2, y

A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,

2) la utilización según 1), en la que R¹ es alquileno C₂-C₉ lineal o ramificado opcionalmente sustituido con alquileno; R² es un grupo que presenta la fórmula -C(=R³)-R⁴, en la que R³ es O o S; R⁴ es alcoxi, alquiltio o alqueniltio; m es 0; y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquiltio,

3) la utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (III):

en la que R² es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo que presenta la fórmula -C(=Z)W-R⁸, en la que Z es O o S, W es O o S; R⁸ es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido,

R⁶ y R⁷ son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o

R⁶ y R⁷ conjuntamente forman alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos,

m es un número entero entre 0 y 2, y

A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,

4) la utilización según 3), en la que m es 0, y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio,

5) la utilización según 3) ó 4), en la que R² es un grupo que presenta la fórmula -C(=Z)W-R⁸, en la que Z es O o S, W es O o S; R⁸ es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido, y R⁶ y R⁷ son, cada uno independientemente, alquilo opcionalmente sustituido, o R⁶ y R⁷ conjuntamente forman alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos,

6) la utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide, o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista con el receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (III):

en la que R⁹ es hidrógeno halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, o

un grupo que presenta la fórmula -Y¹-Y²-Y³-R^a, en la que Y¹ y Y³ son, cada uno independientemente, un enlace sencillo o...

1. Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide es un compuesto seleccionado de entre compuestos representados por la fórmula (I):

en la que R¹ es alquileno opcionalmente sustituido;

R² es alquilo; un grupo que presenta la fórmula -C(=R³)-R⁴, en la que R³ es O o S, R⁴ es alquilo, alcoxi, alquiltio, alqueniltio, amino opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, aralquiltio opcionalmente sustituido, aralquilamino opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o aminoalquilo opcionalmente sustituido; o un grupo que presenta la fórmula -SO₂R⁵, en la que R⁵ es alquilo, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

m es un número entero comprendido entre 0 y 2, y

A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que R¹ es alquileno C₂-C₉ lineal o ramificado opcionalmente sustituido con alquileno; R² es un grupo de fórmula -C(=R³)-R⁴, en la que R³ es O o S, R⁴ es alcoxi, alquiltio o alqueniltio; m es 0; y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, haloalcoxi y alquiltio.

3. Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabionide, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en la que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabionide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (II):

en la que R² es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo que presenta la fórmula -C(=Z)W-R⁸, en la que Z es O o S; W es O o S; R⁸ es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;

R⁶ y R⁷ son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o

R⁶ y R⁷ conjuntamente forman un alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos;

m es un número entero comprendido entre 0 y 2, y

A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que m es 0, y A es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio.

5. Utilización según la reivindicación 3 ó 4, en la que R² es un grupo que presenta la fórmula -C(=Z)W=R⁸, en la que Z es O o S; W es O o S; R⁸ es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido; y R⁶ y R⁷ son, cada uno independientemente, alquilo opcionalmente sustituido; o R⁶ y R⁷ conjuntamente forman alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos.

6. Utilización de un compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un antiprurítico, en el que el compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabionide es un compuesto seleccionado de entre los compuestos representados por la fórmula (III):

en la que R⁹ es hidrógeno halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o

un grupo que presenta la fórmula -Y¹-Y²-Y³-R^a, en la que Y¹ y Y³ son, cada uno independientemente, un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; Y² es un enlace sencillo, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NR^b-, -O-SO₂-, -NR^b-, -NR^b-C(=O)-, -NR^b-SO₂-, -NR^b-C(=NH)-, -NR^b-C(=O)-O-, -NR^b-C(=O)-NR^b-, -NR^b-C(=O)-NR^b-SO₂-, -NR^b-C(=S)-, -NR^b-C(=S)-NR^b-, -NR^b-SO₂-N-R^b-, -NR^b-C(=NH)-NR^b-, -S-, -SO₂-O-, -SO₂-NR^b-, -SO₂-NR^b-C(=O)-NR^b-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NR^b-, -C(=O)-NR^b-C(=O)-, -C(=O)-NR^b-C(=S)-, -C(=S)-NR^b-, -C(=S)-NR^b-C(=O)-, -C(=NH)-NR^b-, -C(=O)-, -C(=O)-NR^b-C(=NR^b)- o -C(=O)-NR^b-NR^b-; R^a es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o acilo; R^b son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, acilo, hidroxi o alcoxi;

R¹⁰ es hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o un grupo que presenta la fórmula -Y⁴-R^c, en la que Y⁴ es un enlace sencillo, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -C(=O)-, -CH₂-, -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-; R^c es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R¹¹ y R¹² son, cada uno independientemente, hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno ciano formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido, isotiocianato, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro o un grupo que presenta la fórmula -Y⁵-R^d, en la que Y⁵ es un enlace sencillo, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -C(=O)-, -CH₂-, -C(=O)-NH-E- o -NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; R^d es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido;

R¹³ es hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar un heteroátomo y/o un enlace insaturado o un grupo que presenta la fórmula -Y⁶-R^e, en la que Y⁶ es un enlace sencillo, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno alquinileno -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)-NH-E- o -NH-C(=O)-; E es un enlace sencillo o alquileno opcionalmente sustituido; R^e es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o

cualquiera de las combinaciones de R¹⁰ y R¹¹, R¹¹ y R¹², y R¹² y R¹³ conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados; y X es S u O.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que R⁹ es un grupo que presenta la fórmula -Y¹-Y²-Y³-R^a, en la que Y¹, Y², Y³ y R^b son tal como se define en la reivindicación 6; R^a es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o acilo; R¹⁰ es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R¹¹ es alquilo opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno o un grupo que presenta la fórmula -Y⁵-R^d, en la que Y⁵ es un enlace sencillo o alquinileno; R^d es tal como se define en la reivindicación 6; R¹² es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R¹³ es alquilo C₃ o superior opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados o un grupo que presenta la fórmula -Y⁶-R^e, en la que Y⁶ y R^e son tal como se define en la reivindicación 6, o R¹¹ y R¹² conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados.

8. Utilización según la reivindicación 6, en la que R⁹ es un grupo que presenta la fórmula -Y¹-Y²-Y³-R^a, en la que Y¹ es un enlace sencillo; Y² es -C(=O)-NH; Y³ es un enlace sencillo o alquilo opcionalmente sustituido; R^a es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o acilo; R¹⁰ es un átomo de hidrógeno; R¹¹ y R¹² conjuntamente con los átomos contiguos forman un grupo cíclico opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados; R¹³ es alquilo opcionalmente sustituido que puede presentar uno o más heteroátomos y/o enlaces insaturados; y X es S u O.

9. Compuesto que presenta una actividad agonista del receptor canabinoide, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización como antiprurítico, en el que el compuesto es un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.