Moduladores de GPR40 espirocíclicos.

Compuesto de fOrmula l'A o l'B:**Fórmula**

o una sal, un estereoisomero o una mezcla farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la que

G se selecciona de N o CR118;

K se selecciona de N o CR11b;

L se selecciona de N o CR11b;

en la que 0 6 1 de G, L y K es N;

X es 0;

J es CH2;

W, Y y Z se seleccionan de N o CR13; en la que 0, 1 6 2 de W, Y y Z es N; y edemas en la que Z no es N siR2 es -F; y A y W, cuando W es C, pueden unirse entre si para formar un anillo que tiene de 5 a 7 miembrosde anillo de los cuales 0 0 1 es un heteroatomo seleccionado de N, OoSy edemas en la que el anillo quetiene de 5 a 7 miembros de anillo esta opcionalmente sustituido con -alquilo (C1-C8), -alquenilo (C1-C8),-OH, -0-alquilo (C1-C8), -0-alquenilo (C1-C8) o halo.

Moduladores de GPR40 espirociclicos

La presente invencion se refiere a compuestos que pueden modular el receptor acoplado a proteina G, GPR40, a composiciones que comprenden los compuestos y a compuestos para su uso para controlar los niveles de insulina in

vivo y para el tratamiento de estados tales como diabetes tipo II, hipertension, cetoacidosis, obesidad, intolerancia a la glucose e hipercolesterolemia y trastornos relacionados asociados con niveles anornalamente altos o bajos de lipoproteinas, trigliceridos o glucose en plasma.

La producciOn de insulina es fundamental para la regulacion del metabolismo de hidratos de carbono y de lipidos. Los desequilibrios de insulina conducen a estados tales como diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabolica grave que afecta a aproximadamente el 5% de la poblaciOn en las sociedades occidentales y a mas de 150 millones de personas en todo el mundo. La insulina se secrete a partir de celulas 13 pancreaticas en respuesta a glucose en plasma elevada que aumenta por la presencia de acidos grasos. El reciente reconocimiento de la fund& del receptor acoplado a proteina G, GPR40, en la modulaciOn de la secreciOn de insulina ha proporcionado conocimientos sobre la regulacion del metabolismo de hidratos de carbon° y de lipidos en vertebrados y ha

proporcionado edemas dianas para el desarrollo de agentes terapeuticos para trastornos tales como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia.

GPR40 es un miembro de la superfamilia de genes de receptores acoplados a proteina G ("GPCR") . Los GPCR son proteinas de membrana caracterizadas por tener siete supuestos dominios transmembrana que responden a una variedad de molecules activando rutas de senalizacion intracelulares criticas para una diversidad de funciones

fisiologicas. GPR40 se identifico por primera vez como un receptor huerfano (es decir, un receptor sin ligando conocido) a partir de un fragmento de ADN genómico humano. Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547. GPR40 se expresa altamente en celulas 13 pancreaticas y lineas celulares que secretan insulina. La activacion de GPR40 este vinculada con la modulacion de la familia Gq de proteinas de setializacion intracelular y la inducciOn concomitante de niveles de calcio elevados. Se ha reconocido que acidos grasos sirven como ligandos para GPR40 y que acidos grasos regulan la secrecion de insulina mediante GPR40. Itoh et aL (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301:406-410.

Diversos documentos han dado a conocer compuestos que se notifica que tienen actividad con respecto a GPR40. Por ejemplo, los documentos WO 2004/041266 y EP 1559422 dan a conocer compuestos que supuestamente actuan como reguladores de la fund& del receptor GPR40. Los documentos WO 2004/106276 y EP 1630152 se refieren a compuestos de anillos condensados que supuestamente presentan accion moduladora de la funcion del receptor GPR40. Mas recientemente, el documento WO 2005/086661, la solicitud de patente estadounidense n.° 2006/0004012, la publicacion de patente estadounidense n.° 2006/0270724 y la publicacion de patente estadounidense n.° 2007/0066647 dan a conocer compuestos Utiles para modular los niveles de insulina en sujetos y

6tiles para tratar la diabetes tipo II.

Aunque se han dado a conocer varios compuestos que se notifica que modulan la actividad de GPR40, la prevalencia de diabetes tipo II, obesidad, hipertension, enfermedad cardiovascular y dislipidemia enfatiza la necesidad de nuevas terapias para tratar eficazmente estos estados.

En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones farmaceuticas y compuestos para su uso

para tratar un estado o trastorno tal como diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucose, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensiOn, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, sindrome metabolic°, sindrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos tromboticos, nefropatia, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica, disfuncion sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglucemia, cancer o edema.

La presente invencion proporciona un compuesto que tiene la fOrmula IA o l'B

VA

al2b

1113

o una sal, un estereoisomero o una mezcla farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la que

G se selecciona de N o CR11a;

Kse selecciona de N o CR11b;

L se selecciona de N o CR11b;

en la que 0 6 1 de G, L y K es N;

X es 0;

J es CH2;

W, Y y Z se seleccionan de N o CR13; en la que 0, 1 6 2 de W, Y y Z es N; y ademas en la que Z no es N si R2 es -F; y A y W, cuando W es C, pueden unirse entre si para formar un anillo que tiene de 5 a 7 miembros de anillo de los cuales 0 6 1 es un heteroatomo seleccionado de N, 0 oSy edemas en la que el anillo que tiene de 5 a 7 miembros de anillo esta opcionalmente sustituido con -alquilo (C1-C8) , -alquenilo (C1-C8) , -OH, -0-alquilo (C1-C8) , -0-alquenilo (C1-C8) o halo;

Ase selecciona de -H, -alquilo (Ci-C12) ; -alquenilo (C2-C12) ; -alquil (C1-C12) -0-alquilo (Ci-C4) ; -alquil (Ci-C12) -0H; -alquil (C1-C12) -0-alquenilo (C2-04) ; -alquenil (C2-C12) -0-alquilo (Ci-C4) ; -alquenil (C2-C12) -0H; -alquenil (C2-C12) -0alquenilo (C2-04) ; -0-alquilo (Ci-C12) ; -0-alquenilo (C2-C12) ; -0-alquil (C1-C4) -arilo; -S-alquilo (Ci-C12) ; -S-alquenilo (C2-C12) ; -S (0) -alquilo (C1-C12) ; -S (0) -alquenilo (C2-C12) ; -S (0) 2-alquilo (Ci-C12) ; -S (0) 2-alquenilo (C2-C12) ; un heterociclo que comprende de 4 a 7 miembros de anillo de los cuales 1 6 2 son heteroatomos seleccionados de N, 0 20 oS, en el que el heterociclo tiene 0 6 1 doble enlace entre miembros de anillo y no esta sustituido o esta sustituido con desde 1 hasta 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; un -alquil (Ci-C4) -heterociclilo en el que el heterociclilo del -alquil (C1-C4) -heterociclilo comprende de 4 a 7 miembros de anillo de los cuales 1 6 2 son heteroatomos seleccionados de N, 0 o S en el que el heterociclo tiene 0 6 1 doble enlace entre miembros de anillo y no esta sustituido o esta sustituido con desde 1 hasta 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; o un -0-heterociclilo en el que el heterociclilo del -025 heterociclilo comprende de 4 a 7 miembros de anillo de los cuales 1 6 2 son heteroatomos seleccionados de N, 0 o S, en el que el heterociclo tiene 0 6 1 doble enlace entre miembros de anillo y no esta sustituido o esta sustituido con desde 1 hasta 4 grupos alquilo (C1-C2) ; en el que adernas los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (Ci-C12) , -alquenilo (C2-C12) , -alquil (C1-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquil (C1-C12) -0-H, -alquil (C1-C12) -0-alquenilo (C2-04) , -alquenil (C2-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquenil (C2-C12) -0H, -alquenil (C2-C12) -0-alquenilo (C2-04) , -0-alquilo (C1-C12) , 30 -0-alquenilo (C2-C12) y -0-alquil (C1-C4) -arilo no estan sustituidos o estan sustituidos con desde 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, ( = 0) , -NH2, NH-alquilo (C1-04) , -N (alquilo (C1-C4) ) 2, arilo, -alquilo

(C1-C2) no sustituido u -0-alquilo (Ci-C2) no sustituido;

R1 es H o -alquilo (C1-C6) ;

Rla se selecciona de -H y -alquilo (Ci-C4) ;

Rib se selecciona de -H y -alquilo (Ci-C4) :

Rib' se selecciona de -H y -alquilo (Cl-C4) ; Ric se selecciona de -H y -alquilo (Ci-C4) ; Ric' se selecciona de -H y -alquilo (Ci-C4) ; Rid se selecciona en cada caso independientemente de -H, -F y -alquilo (Ci-C4) ;

Rid' se selecciona en cada caso independientemente de -H, -F y -alquilo (C1-C4) ;

R2se selecciona de -H, -F, -CF3, -Cl u -0-alquilo (Ci-Cs) ; R3 es-H, -F, -Cl, -OH, -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C3) o -S-alquilo (Ci-C2) ; R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H y -alquilo (Ci-C4) ;

R11a, R11b y

K se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -alquilo (Ci-C4) u -0-alquilo (Ci-C4) ;

R12a, R12b y

se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -alquilo (Ci-C4) u -0-alquilo (Ci-C4) ;

R13 se selecciona de -H, -F, -alquilo (C1-C4) y -0-alquilo (Ci-C4) : m es 0 6 1; y q se selecciona de 0, 1, 2 6 3,

en la que el aVNAP indica que R1a y —C ( = 0) -0-R1 pueden estar unidos a cualquier lado del anillo al que esta unido ..."turvf y se permite una estereoquimica o bien R o bien S;

enla que el termino "alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cidico, o combinacion de los mismos, que esta completamente saturado, que tiene el nOmero de atomos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fOrmula l'A o l'B: R3

l'A

R12tr

i'B

o una sal, un estereoisomero o una mezcla farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que

Gse selecciona de N o CR118;

K se selecciona de N o CR11b;

L se selecciona de N o CR11b;

en la que 0 6 1 de G, L y K es N;

X es 0;

Jes CH2;

W, Y y Z se seleccionan de N o CR13; en la que 0, 1 6 2 de W, Y y Z es N; y edemas en la que Z no es N si R2 es -F; y A y W, cuando W es C, pueden unirse entre si para formar un anillo que tiene de 5 a 7 miembros de anillo de los cuales 0 0 1 es un heteroatomo seleccionado de N, OoSy edemas en la que el anillo que tiene de 5 a 7 miembros de anillo esta opcionalmente sustituido con -alquilo (C1-C8) , -alquenilo (C1-C8) ,

- OH, -0-alquilo (C1-C8) , -0-alquenilo (C1-C8) o halo;

A se selecciona de -H, -alquilo (Ci-C12) ; -alquenilo (C2-C12) ; -alquil (Ci-Ci2) -0-alquilo (Ci-C4) ; -alquil (Ci-C12) -OH; -alquil (Ci-C12) -0-alquenilo (C2-C4) ; -alquenil (C2-C12) -0-alquilo (C1-04) ; -alquenil (C2-C12) -0H; -alquenil (C2-Ci2) -0-alquenilo (C2-04) ; -0-alquilo (Ci-C12) ; -0-alquenilo (C2-C12) ; -0-alquil (Ci-C4) -arilo; -Salquilo (Ci-C12) ; -S-alquenilo (C2-C12) ; -S (0) -alquilo (C1-C12) ; -S (0) -alquenilo (C2-C12) ; -S (0) 2-alquilo 20 (Ci-C12) ; -S (0) 2-alquenilo (C2-C12) ; un heterociclo que comprende de 4 a 7 miembros de anillo de los cuales 1 6 2 son heteroatomos seleccionados de N, 0 o S, en el que el heterociclo tiene 0 6 1 doble enlace entre miembros de anillo y no este sustituido o esta sustituido con desde 1 hasta 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; un -alquil (C1-04) -heterociclilo en el que el heterociclilo del -alquil (Ci-C4) -heterociclilo comprende de 4 a 7 miembros de anillo de los cuales 1 6 2 son heteroatomos seleccionados de N, 0 o S en el que el heterociclo

tiene0 0 1 doble enlace entre miembros de anillo y no este sustituido o esta sustituido con desde 1 hasta 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; o un -0-heterociclilo en el que el heterociclilo del -0-heterociclilo comprende de 4 a 7 miembros de anillo de los cuales 1 6 2 son heteroatomos seleccionados de N, 0 o S, en el que el heterociclo tiene 0 6 1 doble enlace entre miembros de anillo y no este sustituido o este sustituido con desde 1 hasta 4 grupos alquilo (Ci-C2) ; en el que edemas los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo

- alquenilo (C2-C12) , -alquil (Ci-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquil (C1-C12) -0-H, -alquil (Ci-C12) -0-alquenilo

(C2-C4) , -alquenil (C2-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquenil (C2-C12) -0H, -alquenil (C2-C12) -0-alquenilo (C2-C4) , -0-alquilo (Ci-C12) , -0-alquenilo (C2-C12) y -0-alquil (Ci-C4) -arilo no estan sustituidos o estan sustituidos con desde 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, ( =0) , -NH2, NH-alquilo (C1-C4) , -N (alquilo (C1-C4) ) 2, arilo, -alquilo (C1-C2) no sustituido u -0-alquilo (CI-CO no sustituido;

R1es H o -alquilo (Ci-C6) ; Rla se selecciona de -H y -alquilo (Ci-C4) ; Rib se selecciona de -H y -alquilo (C1-C4) ; Rib' se selecciona de -H y -alquilo (C1-C4) ; Ric se selecciona de -H y -alquilo (C1-C4) ;

Ricse selecciona de -H y -alquilo (Ci-C4) ; Rid se selecciona en cada caso independientemente de -H, -F y -alquilo (Ci-C4) ; R16 se selecciona en cada caso independientemente de -H, -F y -alquilo (Ci-C4) ; R2 se selecciona de -H, -F, -CF3, -Cl u -0-alquilo (C1-C6) ; R3 es -H, -F, -Cl, -OH, -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C3) o -S-alquilo (Cl-C2) ;

R7y R8 se seleccionan independientemente de -H y -alquilo (Ci-C4) ;

R11a, R11b y

R11C

se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -alquilo (C1-C4) u -0-alquilo (Ci-C4) ;

R12a, R12b y R12c

se seleccionan independientemente de -H, -F, -Cl, -alquilo (CI-Ca) u -0-alquilo (Ci-C4) ; R13 se selecciona de -H, -F, -alquilo (Ci-C4) y -0-alquilo (Ci-C4) ; m es 0 0 1; y

q se selecciona de 0, 1, 2 O 3,

en la que vvvvi indica que Ria y -C ( = 0) -0-R1 pueden estar unidos a cualquier lado del anillo al que

esta unido %Ivy rf y se permite una estereoquimica o bien R o bien S;

en la que el termino "alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical

hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o ciclico, o combinacion de los mismos, que esta

completamente saturado, que tiene el nomero de atomos de carbono indicado; y en la que el termino "alquenilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o ciclico, o combinaciOn de los mismos, que puede estar mono o poliinsaturado, que tiene el nomero de atomos de carbono indicado y uno o mas dobles enlaces.

2. Compuesto segiin la reivindicaciOn 1, en el que R3 se selecciona de -OH, -0-alquilo (C1-C2) o —S-alquilo 30 (C1-C2) .

3. Compuesto segOn la reivindicacion 2, en el que R3 es metoxilo.

4. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A se selecciona de alquilo (C3-C10) o alquenilo (C4-Cio) .

5. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A es un grupo de formula A'

Frs

en la que la linea ondulada indica el punto de union; y

R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, F, alquilo (C1-C4) , en la que al menos dos de R4, R5 y

R6 son distintos de H; o dos o tres de R4, R5 y R6 se unen entre Si para formar un anillo monociclico o

biciclico, de 3-8 miembros, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido.

6. Compuesto segan una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A se selecciona de -alquilo (C4-C12) ,

- alquenilo (C4-C12) , -alquil (C3-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquil (C3-C12) -0H, -alquenil (C3-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquenil (C3-C12) -0H, -0-alquilo (C4-C12) , -0-alquenilo (C4-C12) , un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende 1 6 2 heteroatomos seleccionados de N u 0, en el que el heterociclo comprende 0 6 1 doble enlace entre miembros de anillo y no esta sustituido o esta sustituido con desde 1 hasta 4 grupos alquilo (C1-C2) , un -alquil (C1-C4) -heterociclilo en el que el heterociclilo del -alquil (C1-C4) -heterociclilo es un

heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende 1 6 2 heteroatomos seleccionados de N u 0, en el que el heterociclo comprende 0 6 1 doble enlace entre miembros de anillo y no esta sustituido o esta sustituido con desde 1 hasta 4 grupos alquilo (C1-C2) o un -0-heterociclilo en el que el heterociclilo del -0-heterociclilo es un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende 1 6 2 heteroatomos seleccionados de N u 0, en el que el heterociclo comprende 0 6 1 doble enlace entre miembros de anillo y no esta sustituido o esta sustituido

condesde 1 hasta 4 grupos alquilo (C1-C2) , en el que adernas los grupos alquilo y alquenilo de -alquilo (C4-C12) , -alquenilo (C4-C12) , -alquil (C3-C12) -0-alquilo (C1-C4) , -alquil (C3-C12) -0-H, -alquenil (C3-C12) -0alquilo (C1-C4) , -alquenil (C3-C12) -0H, -0-alquilo (C4-C12) u -0-alquenilo (C4-C12) no estan sustituidos o estan sustituidos con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, ( = 0) , -NH2, NH-alquilo (C1-C4) , -N (alquilo (C1-C4) ) 2, arilo u –0-alquilo (C1-C2) no sustituido.

7. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A se selecciona de

/0—

8. Compuesto segan una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A es un grupo cicloalquilo (C5-C7) o un grupo cicloalquenilo (C5-C7) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 6 4 grupos metilo.

9. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R7 y R8 son ambos H.

10. Compuesto segan una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que Rla es H o -CH3; Rib es H o -CH3; Rib

es H o -CH3; Rla, si esta presente, es H o -CH3; R1a, si esta presente, es H o -CH3; Rid, si esta presente, es H o -CH3; y Rid, si esta presente, es H o -CH3.

11. Compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que q es 0, 1 6 2.

12. Compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que m es 0.

13. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el compuesto tiene la formula l'A.

14. Compuesto seg6n una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que W, Y y Z son todos C-H.

15. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que W y Z son C-H e Y es N.

16. Compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R12a es H o F. y. 02b

17. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R12a K son ambos H.

18. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que G es CR1la y R1la es H o F.

19. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que K es CR11a, L es CR11a y tanto Rilb

COMO Rile son H.

20. Compuesto segan una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R2 se selecciona de F, CF3 o

alcoxilo (Ci-C6) . 11c; Rub, R11c, R12a y

R12b

21. Compuesto segOn la reivindicaciOn 1, en el que G es CR11a; K es CR/lb; L es CR son todos H; F1'a es H; Rib es H; R1I3 es H; Rid, si esta presente, es H; Rid, Si esta presente, es H; W es C- H; Yes C-H o N; Z es C-H; R2 es F; R3 es metoxilo; R7 es H; R8 es H; m es 0; y q es 0, 1 02.

22. Compuesto segun la reivindicaciOn 21, en el que Y es C-H.

23. Compuesto segun la reivindicacion 21, en el que Y es N.

24. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicacione.

2. 23, en el que q es 0, 1 0 2.

25. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicacione.

2. 24, en el que R12c es H o F.

26. Compuesto segUn una cualquiera de las reivindicacione.

2. 25, en el que Rila es H o F.

27. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en el que R1 es H.

28. Compuesto segiin una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en el que el compuesto es una sal.

29. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en el que R1 es-CH3 o -CH2CH3.

30. Composicion farmaceutica, que comprende: un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable y el compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-29.

31. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-29 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia,

intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertension, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, sindrome metabdico, sindrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatia, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica, disfunciOn sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglucemia, cancer y edema.

32. Uso de un compuesto segan una cualquiera de las reivindicaciones 1-29 para la preparacian de un medicamento para tratar una enfermedad o un estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensian, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia,

sindrome metabalico, sindrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos tromboticos, nefropatia, neuropatia diabetica, retinopatia diabetica, disfuncion sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglucemia, cancer y edema.

33. Compuesto para su uso segan la reivindicacion 31 o uso segiin la reivindicacion 32, en el que la enfermedad o el estado es diabetes tipo II.