Compuesto de benzopirano.

Compuesto de benzopirano de fórmula (I)**Fórmula**

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que

X es NR6 en el que R6 es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4;

Y es un enlace, SO o SO2.

Compuesto de benzopirano

5 Campo tecnico

La presente invención se refiere a compuestos de benzopirano que tienen un efecto de prolongación sobre el periodo refractario, que son útiles para el tratamiento de arritmia en mamíferos incluyendo ser humano.

Antecedentes de la tecnica Como derivados de benzopirano, se han conocido derivados de 4-acilaminobenzopirano mostrados a modo de ejemplo por Cromakalim (publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º Sho 58-67683) . Se sabe que estos derivados de 4-acilaminobenzopirano mostrados a modo de ejemplo por Cromakalim abren el canal

de K+ sensible a ATP de modo que son eficaces para el tratamiento de hipertensión y asma, pero no ha habido ninguna mención en cuanto al tratamiento de arritmia basado en el efecto de prolongación sobre el periodo refractario.

En la actualidad, agentes antiarrítmicos convencionales que tienen un efecto de prolongación sobre el periodo refractario como mecanismo principal (tales como fármacos de clase I de la clasificación de agentes antiarrítmicos según Vaughan Williams, o d-sotalol o dofetilida que pertenecen a la clase III) tienen los problemas terapéuticos de inducción de arritmia altamente peligrosa que conduce a la muerte súbita por taquicardia ventricular en entorchado entre otros debido a la prolongación del potencial de acción en músculo ventricular correlacionado con el efecto de prolongación sobre el periodo refractario. Por tanto, se han deseado sumamente agentes de tratamiento con menos efectos adversos.

Descripcion de la invencion Los inventores han investigado con entusiasmo compuestos de benzopirano, y descubrieron sorprendentemente que el compuesto de fórmula (I) tiene un efecto de prolongación sobre el periodo refractario selectivo para músculo auricular sin ninguna influencia sobre el periodo refractario y potencial de acción en músculo ventricular. Por tanto, se ha logrado la presente invención.

La presente invención se refiere a los siguientes aspectos: 35

(1) Un compuesto de benzopirano de fórmula (I)

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que X es NR6 en el que R6 es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4; Y es un enlace, SO o SO2;

Z es un grupo alquilo C1-4 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-4 sustituido arbitrariamente con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4) ) o grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4) ;

W es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) , átomo de halógeno, grupo alquilo C1-4 o grupo alquilsulfonilamino C1-6; R1 y R2 son un grupo metilo; 55 R3 es un grupo hidroxilo; m es un número entero de 0 a 4;

n es un número entero de 0 a 4; V es un enlace sencillo; R4 es hidrógeno; y R5 es

- un grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) , grupo amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo) ,

- un grupo cicloalquilo C3-8 o grupo cicloalquenilo C3-8 (pudiendo estar el grupo cicloalquilo C3-8 o grupo cicloalquenilo C3-8 sustituidos arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) , grupo amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo) , grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) , amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo) , o

-un grupo arilo C6-14 (pudiendo estar el grupo arilo C6-14 sustituido arbitrariamente con de 1 a 3 R12, siendo R12 un átomo de halógeno; grupo hidroxilo; grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) ) ; grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) ; grupo nitro; grupo ciano; grupo formilo; grupo formamida; grupo sulfonilamino; grupo sulfonilo; grupo amino; grupo alquilamino C1-6; grupo dialquilamino C1-6; grupo alquilcarbonilamino C1-6; grupo alquilsulfonilamino C1-6; grupo aminocarbonilo; grupo alquilaminocarbonilo C1-6; grupo dialquilaminocarbonilo C1-6; grupo alquilcarbonilo C1-6; grupo alcoxicarbonilo C1-6; grupo aminosulfonilo; grupo alquilsulfonilo C1-6; grupo carboxilo, grupo arilcarbonilo C6-14, grupo ureido, grupo alquilureileno C1-6, grupo aril C6-14alquilamino C1-6, grupo alcoxicarbonilamino C1-6, grupo ariloxilo C6-14 o grupo arilcarbonilamino C6-14, cuando una pluralidad de R12 están presentes, pueden ser idénticos o diferentes entre sí) .

(2) El compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-14.

(3) El compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 2, en el que W es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etilo o grupo metilsulfonilamino.

(4) El compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 3, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6 o arilo C6-14, R6 es un átomo de hidrógeno o grupo metilo, Y es SO2 y Z es un grupo alquilo C1-4.

(5) El compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 3, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6 o arilo C6-14, R6 es un átomo de hidrógeno o grupo metilo, Y es un enlace y Z es un grupo alquilo C1-4.

(6) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3hidroxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.

(7) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3, 6dihidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.

(8) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3hidroxi-5-metoxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-N-metilmetanosulfonamida.

(9) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -4-[ (2ciclohexiletil) amino]-3-hidroxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.

(10) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3hidroxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-4- (pentilamino) -3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.

(11) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3hidroxi-2, 2, 8-trimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.

(12) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es maleato de N{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.

(13) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de N{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-etanosulfonamida.

(14) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es maleato de 1, 1, 1trifluoro-N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.

(15) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de N{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-N-metilmetanosulfonamida.

(16) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -6bromo-3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.

(17) Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de (3R*, 4S*) -2, 2-dimetil-7-dimetilamino-4-[ (2-feniletil) amino]-3-cromanol.

(18) Un compuesto de benzopirano o... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de benzopirano de fórmula (I)

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que X es NR6 en el que R6 es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4;

Y es un enlace, SO o SO2;

Z es un grupo alquilo C1-4 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-4 sustituido arbitrariamente con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un 15 grupo alquilo C1-4) ) o grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4) ;

W es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) , átomo de halógeno, grupo alquilo C1-4 o grupo alquilsulfonilamino C1-6;

R1 y R2 son un grupo metilo R3 es un grupo hidroxilo 25 m es un número entero de 0 a 4;

n es un número entero de 0 a 4;

V es un enlace sencillo,

R4 es hidrógeno y

R5 es 35

- un grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) , grupo amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo) ,

- un grupo cicloalquilo C3-8 o grupo cicloalquenilo C3-8 (pudiendo estar el grupo cicloalquilo C3-8 o grupo cicloalquenilo C3-8 sustituidos arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) , grupo amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo) , grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido

arbitrariamente con un átomo de halógeno) , amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo) , o

- un grupo arilo C6-14 (pudiendo estar el grupo arilo C6-14 sustituido arbitrariamente con de 1 a 3 R12, siendo R12 un átomo de halógeno; grupo hidroxilo; grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) ) ; grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno) ; grupo nitro; grupo ciano; grupo formilo; grupo formamida; grupo sulfonilamino; grupo sulfonilo; grupo amino; grupo alquilamino C1-6; grupo dialquilamino C1-6; grupo alquilcarbonilamino C1-6; grupo alquilsulfonilamino C1-6; grupo aminocarbonilo; grupo alquilaminocarbonilo C1-6; grupo dialquilaminocarbonilo C1-6; grupo alquilcarbonilo C1-6; grupo

alcoxicarbonilo C1-6; grupo aminosulfonilo; grupo alquilsulfonilo C1-6; grupo carboxilo, grupo arilcarbonilo C6-14, grupo ureido, grupo alquilureileno C1-6, grupo aril C6-14-alquilamino C1-6, grupo alcoxicarbonilamino C1-6, grupo ariloxilo C6-14 o grupo arilcarbonilamino C6-14, cuando una pluralidad de R12 están presentes, pueden ser idénticos o diferentes entre sí) .

2. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-14.

3. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que W es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etilo o grupo metilsulfonilamino.

4. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6 o arilo C6-14, R6 es un átomo de hidrógeno o grupo metilo, Y es SO2 y Z es un grupo alquilo C1-4.

5. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6 o arilo C6-14, R6 es un átomo de hidrógeno o grupo metilo, Y es un enlace y Z es un grupo alquilo C1-4.

6. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.

7. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3, 6-dihidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.

8. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-Nmetilmetanosulfonamida.

9. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -4-[ (2-ciclohexiletil) amino]-3-hidroxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.

10. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-4- (pentilamino) -3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.

11. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2, 8-trimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.

12. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es maleato de N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.

13. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}etanosulfonamida.

14. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es maleato de 1, 1, 1-trifluoro-N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran7-il}-metanosulfonamida.

15. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-Nmetilmetanosulfonamida.

16. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -6-bromo-3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.

17. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*, 4S*) -2, 2-dimetil-7-dimetilamino-4-[ (2-feniletil) amino]-3-cromanol.

18. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*, 4S*) -2, 2-dimetil-7-metilamino-4-[ (2-feniletil) amino]-3-cromanol.

19. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*, 4S*) -4-{[2- (4-fluorofenil) etil]amino}-2, 2-dimetil-7-dimetilamino-3-cromanol.

20. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es (3R*, 4S*) -6-metoxi-2, 2-dimetil-7-dimetilamino-4-[ (2-feniletil) amino]-3-cromanol.

21. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*, 4S*) -6-metoxi-2, 2-dimetil-7-metilamino-4-[ (2-feniletil) amino]-3-cromanol.

22. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-4metilbencenosulfonamida.

23. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-6-[ (metilsulfonil) amino]-4-[ (2-feniletil) amino]-3, 4-dihidro-2H-benzopiran-7il}-metanosulfonamida.

24. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*, 4S*) -2, 2-dimetil-7-metiletilamino-4-[ (2-feniletil) amino]-3-cromanol.

25. Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N-{ (3R*, 4S*) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-