PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE 4-(3-PIRIDINIL)-1H-IMIDAZOL Y LOS INTERMEDIOS UTILIZADOS.
Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR99/01649.
Solicitante: AVENTIS PHARMA S.A..
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 20, AVENUE RAYMOND ARON,92160 ANTONY.
Inventor/es: LAGOUARDAT, JACQUES, SCHOLL, JACQUES, BOUCHET,RAPHA L.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/51 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales acetal.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación PCT:
- C07D213/51 C07D 213/00 […] › Radicales acetal.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación antigua:
- C07D213/51 C07D 213/00 […] › Radicales acetal.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de preparación de 4-(3-piridinil)-1H-imidazol y los intermedios utilizados.
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 4-(3-piridinil)-1H-imidazol, a algunos sus derivados así como a los productos intermedios utilizados.
La invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I)
en la que R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono caracterizado por que se somete un compuesto de fórmula (A):
representando OM un radical hidroxilo bloqueado en forma de un grupo saliente apropiado, con acción de un alcohol y de un alcoholato alcalino, alc1OH/alc2OL, alc1 y alc2, idénticos o diferentes, representando un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono y representando L un átomo de sodio o de potasio, para obtener 3-(2H-azirin-3-il)piridina de fórmula B:
en la que R conserva su significado anterior, que se somete a una ciclación para obtener el producto de fórmula (I) buscado.
Cuando R representa un radical alquilo, se trata por ejemplo del radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o tercbutilo.
Alc representa por ejemplo un radical metilo, etilo o n-propilo.
En un modo de realización preferido, la reacción entre los compuestos (II) y (III) tiene lugar en el seno de una mezcla de alcohol y de formamida. Como alcohol se puede citar metanol, etanol o propanol.
La ciclación del compuesto de fórmula (IV) tiene lugar en el seno de formamida.
La invención tiene particularmente por objeto la preparación del compuesto de fórmula (I) en el que R es un átomo de hidrógeno.
La invención tiene más particularmente por objeto un procedimiento caracterizado por que alc representa un radical metilo.
La ciclación tiene lugar de preferencia por calentamiento.
El 4-(3-piridinilo)-1H imidazol es un producto conocido descrito por ejemplo en J. Chem.-Soc.-753-5 1938 que se puede utilizar para preparar productos farmacéuticos (véase EP 680967).
La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento caracterizado por que el producto de fórmula (II) se prepara por acción de un alcohol y de un alcoholato alcalino, alc1OH/alc2OM, alc1 y alc2 idénticos o diferentes representando un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono y M representado un átomo de sodio o de potasio sobre un compuesto de fórmula (A),
En un modo de realización preferido:
M es un radical tosilo,
alc1 y alc2 representando el mismo radical alquilo,
se utiliza el metanol en presencia de metilato de sodio,
el ácido es el ácido oxálico,
la reacción entre les compuestos (II) y (III) tiene lugar en el seno de una mezcla de alcohol, ya presente en el medio de reacción, y de formamida,
La ciclación del compuesto de fórmula (IV) tiene lugar en el seno de formamida.
La invención tiene más particularmente por objeto la preparación del compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente, caracterizado por que se utiliza un compuesto de fórmula III en la que R es un átomo de hidrógeno.
La invención tiene especialmente por objeto un procedimiento en el que no hay aislamiento del intermedio de fórmula (IV).
La invención tiene más particularmente por objeto un procedimiento caracterizado por que se somete O-[(4-metilfenil)sulfonil] oxima de 1-(3-piridinil)-etanona a la acción del metanol y de metilato de sodio para obtener 3-(2H-azirin-3-il)-piridina que se somete, sin aislarlo del medio de reacción, a la acción del ácido oxálico para obtener ß,ß-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-amina que se somete, sin aislarla del medio de reacción, a la acción de la formamida para obtener N-[ß,ß-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-formamida que se somete, sin aislarlo del medio de reacción, a una ciclación por calentamiento para obtener el producto buscado.
El documento J.L. Lamattina et al, Synthesis nº4, 1980, p.329-330 describe la utilización de una reordenación de Neber en la síntesis de a-amino acetales partiendo de derivados de oximas, los cuales se utilizan en la patente US 4.302.464 para preparar 4-(4-imidazolil) piridinas por acción de un reactivo de tipo imidato.
Además, la solicitud japonesa publicada No.2-145572 describe compuestos de tipo N-[ß,ß-dialcoxi-2-(3-piridinil)etil]-amida.
La presente invención realiza la síntesis de los compuestos de fórmula (I) utilizando especialmente un reactivo de tipo amida y en condiciones particularmente ventajosas, en su caso sin aislamiento de ningún intermedio.
El 4-(3-piridinil)-1H imidazol es un producto conocido descrito por ejemplo en J. Chem.-Soc.-753-5 (1938), que se puede utilizar para preparar productos farmacéuticos como se describe en la patente europea EP 680967.
El ejemplo siguiente ilustra la invención sin limitarla.
Preparación
ß,ß-dimetoxi-3-piridina etanamina
Etapa A
3-[2H-azirin-3-il)-piridina
Se introducen a 20ºC en atmósfera de nitrógeno 100 g de 0-[(4-metilfenil)sulfonil]-oxima de 1-(3-piridinil)-etanona en una disolución que comprende 400 ml de metanol anhidro y 23,45 g de metilato de sodio. Se agita 2 horas a 20~22ºC y se obtiene una suspensión que comprende el producto buscado.
Etapa B
ß,ß-dimetoxi-3-piridina etanamina
Se enfría a 0ºC la suspensión obtenida anteriormente y se añaden 31,03 g de ácido oxálico. Se agita durante 15 minutos a 0º/+5ºC. Se obtiene una suspensión que se utiliza tal cual en el ejemplo 1. Después de aislamiento y purificación se ha obtenido la ß,ß-dimetoxi-3-piridina etanamina.
RMN CDCl3 ppm
1,03(m ancho) NH2 supuesto móvil
3,02(s)
3,22(s) 6H 2 OCH3
7,33(ddl, J=5 y 9) H5
7,80(dt, J=9 y 2) H4
8,59(dd, J=5 y 2) H6
8,73(dd, J=2 y 1) H2
Ejemplo
4-(3-piridinil)-1H-imidazol
Etapa A1
N-[ß,ß-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-formamida
Se añaden a 60ºC 100 ml de formamida a la suspensión preparada anteriormente. Se obtiene así una suspensión que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Se obtiene después de separación y purificación el producto buscado.
Etapa A2
N-[ß,ß-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-formamida
Se calientan durante 5 horas a 80ºC con nitrógeno, 7,2 g de ß,ß-dimetoxi-3-piridinetanamina en 15 ml de formamida. Se mantiene la mezcla de reacción con agitación a aproximadamente 20ºC durante 16 horas. Se obtiene el producto deseado.
(R+ 51%).
RMN CDCl3 ppm
3,24(s) 3,26(s) 6H 2 CH30
3,55(d, s después de intercambio)CH2-NHCO
3,75(d, s después de intercambio) CH2-NHCO
5,80(m) H móvil
8,21(m) H móvil
7,32(m) H5
7,64(d, s después de intercambio) NH-CHO
8,00(d, s después de intercambio) NH-CHO
7,75 a 7,82(m) H4
8,54(dd) 8,57(dd) H6
8,68(m) 8,70(dd) H2
Etapa B
4-(3-piridinil)-1H-imidazol
Se calienta a 125ºC destilado el metanol de la suspensión obtenida en la etapa A. Se mantiene 16 horas con agitación. Se obtiene una...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
en la que R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono caracterizado por que se somete un compuesto de fórmula (A):
representando OM un radical hidroxilo bloqueado en forma de un grupo saliente apropiado, con acción de un alcohol y de un alcoholato alcalino, alc1OH/alc2OL, alc1 y alc2, idénticos o diferentes, representando un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono y representando L un átomo de sodio o de potasio, para obtener 3-(2H-azirin-3-il)piridina de fórmula B:
que se somete, sin aislarlo del medio de reacción, a la acción de un ácido elegido entre el ácido oxálico y el ácido fórmico, para obtener el compuesto de fórmula (II) correspondiente:
en la que alc es un alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, que se somete, sin aislarlo del medio de reacción a la acción de un compuesto de fórmula (III):
en la que R conserva su significado anterior, para obtener el compuesto de fórmula (IV):
en la que R conserva su significado anterior, que se somete a una ciclación por calentamiento para obtener el producto de fórmula (I) buscado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se utiliza un compuesto de fórmula III en la que R representa un átomo de hidrógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que alc1 y alc2 representa el mismo radical alquilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado por que se opera sin aislamiento del producto intermedio de fórmula (IV).
5. Procedimiento de preparación según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se somete O-[(4-metilfenil) sulfonil]oxima de 1-(3-piridinil)-etanona a la acción del metanol y del metilato de sodio para obtener 3-(2H-azirin-3-il)-piridina que se somete, sin aislarla del medio de reacción a la acción del ácido oxálico para obtener ß,ß-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]amina que se somete sin aislarla del medio de reacción a la acción de la formamida para obtener N-[ß,ß-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-formamida que se somete, sin aislarla del medio de reacción a una ciclación por calentamiento para obtener 4-(3-piridinil)-1H-imidazol.
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