Nuevo procedimiento e intermedios de preparación de derivados de N-(1-bencidril-azetidin-3-il)-N-fenil-metilsulfonamida.

Procedimiento de sintesis de derivados de fórmula general (I) en la que R,

R' y R" representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R"

caracterizado por que se condensa un sulfonato de fórmula (II) en la que R, R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R1 representa un radical metilo, trifluorometilo, C4Fg, CSF17 o fenilo opcionalmente sustituido con un resto metilo, bromo o nitro con una sulfonamida de fórmula (III) en la que R" representa uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I), ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R"

en un disolvente organico opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura comprendida entre 20º C y 150º C en presencia de una base mineral u organica y de un agente de transferencia e fase.

Nuevo procedimiento e intermedios de preparación de derivados de N- (1-bencidril-azetidin-3-il) -N-fenil metilsulfonamida La presente invención se refiere a los procedimientos de preparación de derivados de azetidina de tipo N- (1

bencidril-azetidin-3-il) -N-fenil-metilsulfonamida (I) y en particular la N-{1-[bis- (4-clorofenil) metil]azetidin-3-il}-N- (3, 5difluorofenil) -metilsulfonamida. Estos productos se describen en la solicitud de patente W0 0164634. Estos productos se conocen por presentar una fuerte afinidad por los receptores cannabinoides y particularmente los de tipo CB1 y por tanto son utiles en el tratamiento y la prevención de los trastornos que afectan al sistema nervioso central, al sistema inmunitario, al sistema cardiovascular o endocrino, al sistema respiratorio y a los trastornos de la reproducción. De este modo, estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de psicosis incluyendo esquizofrenia, trastornos de ansiedad, depresión, epilepsia, neurodegeneración o neurodegenerescencia, trastornos cerebelosos y espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneano, ataques de panico, neuropatias perifericas, glaucomas, migrana, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, sindrome de Raynaud, temblores, trastorno obsesivo-compulsivo, demencia senil, trastornos del timo, sindrome de Tourette, discinesia tardia, trastornos bipolares, tumores malignos, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonias, choques endotoxemicos, choques hemorragicos, hipotensión, insomnio, enfermedades inmunológicas, esclerosis en placas, v6mitos, asma, trastornos del apetito (bulimia, anorexia) , obesidad, trastornos de la memoria, en abstinencia de tratamientos crónicos y abuso de alcohol o de medicamentos (por ejemplo, opioides, barbituricos, cannabis, cocaina, anfetaminas, fenciclida, alucin6genos, benzodiazepinas) , como analgesicos o potenciadores de la actividad analgesica de los medicamentos narc6ticos y no narc6ticos.

La presente invención se refiere a la preparación de derivados de fórmula general (I) N- (1-bencidril-azetidin-3-il) -Nfenil-metilsulfonamida en la que R y R' R" representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono; alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R".

La solicitud de patente W0 0164634 describe vias de acceso general para la obtención de tales productos y en particular una sintesis por condensación de un sulfonato y una sulfonamida en el seno de un disolvente inerte tal como dioxano en presencia de Cs2C03 a reflujo de la mezcla de reacción.

El compuesto de fórmula (I) se obtiene por condensación de un sulfonato de fórmula general (II) y una sulfonamida de fórmula general (III) en las que R y R' R" representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R"

y R1 representa un radical metilo, trifluorometilo, C4Fg, CSF17 o fenilo opcionalmente sustituido con un resto metilo, bromo o nitro

La condensación se efectua en un disolvente organico opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura comprendida entre 20º C y 150º C en presencia de una base mineral u organica y de un agente de transferencia de fase.

Se opera de preferencia en el seno de un disolvente tal como tolueno, xileno. Se pueden utilizar otros disolventes tales como heptano, hexano, un disolvente etereo tal como el tetrahidrofurano, dimetoxietano, o tambien un disolvente clorado tal como el mono o el diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, acetonitrilo, piridina, disolventes apr6ticos dipolares tales como DMF, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, cetonas tales como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona. Se utiliza igualmente una base mineral u organica tal como hidrogenocarbonato, carbonato, fosfato, hidróxido de un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o cesio y mas particularmente fosfato tripotasico anhidro. Se pueden utilizar igualmente alc6xidos de metales alcalinos tales como metilato, etilato, t-amilato o t-butilato de sodio o de potasio. Por ultimo, se pueden utilizar bases aminadas tales como DBU, DBN o tetrametilguanidina. La reacción se efectua en presencia de un agente de transferencia de fase tal como una sal de amonio cuaternario o un complejante. Por sal de amonio cuaternario se entiende un halogenuro, hidróxido, sulfato o hidrogenosulfato de tetraalquilaminio o de benciltrialquilamonio. Los grupos alquilo corresponden a los comunmente utilizados por el experto en la materia tal como un grupo alquilo lineal de 1 a 16 atomos de carbono. Por agente complejante o de transferencia de fase se entiende los eteres corona tal como el 12C4, 15C5, 1SC6, pentaglime (Glyme-6) o polietilenglicol PEG 400 y mas particularmente el tris (dioxa-3, 6-heptil) amina (TDA-1) .

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento, caracterizado por que el compuesto de fórmula (II) se obtiene tratando un compuesto de fórmula general (IV) o una de estas sales de acido con un cloruro o un anhidrido sulf6nico en presencia de base a una temperatura comprendida entre -60º C y 100º C. Por cloruro o anhidrido sulf6nico se entiende el cloruro o el anhidrido metanosulf6nico, los anhidrido de acido perfluoroalcanosulf6nico de 1 a g atomos de carbono, el cloruro del acido bencenosulf6nico, p-toluenosulf6nico, p-nitrobencenosulf6nico, pbromobencenosulf6nico. Por sal de acido se entiende un hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o hidrogenosulfato, sulfonato tal como metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de acido carboxilico tal como un acetato, un oxalato o un fumarato. Preferentemente R"' es un metilo.

Se opera de preferencia en el seno de un disolvente tal como tolueno, xileno, heptano, hexano, un disolvente etereo tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o tambien un disolvente clorado tal como el mono o diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno, acetonitrilo, disolventes apr6ticos dipolares tales como DMF, dimetilacetamida o la N-metilpirolidona y en presencia de una base tal como hidrogenocarbonanto, carbonato, fosfato, hidróxido de un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o cesio. Se pueden igualmente utilizar bases aminadas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N, N-dimetilanilina, N-metilimidazol, piridina, DBU, DBN o tetrametilguanidina.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento, caracterizado por que el compuesto de fórmula (IV) se obtiene tratando un compuesto de fórmula general (V) o una de sus sales de acido con epibromhidrina o epiclorhidrina a una temperatura comprendida entre 20º C y 150 º C.

Se opera de preferencia en el seno de un disolvente organico en presencia de base, de un aditivo y en su caso de una fase acuosa.

Por sal de acido se entiende un hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o hidrogenosulfato, sulfonato tal como metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de acido carboxilico tal como un acetato, un oxalato o un fumarato.

Se opera de preferencia en el seno de un disolvente tal como tolueno, xileno, heptano, hexano, un disolvente etereo tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o tambien un disolvente clorado tal como el mono o el diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno, alcoholes lineales o ramificados de 1 a 6 atomos de carbono tal como etanol y mas particularmente n-butanol. Por base se entiende hidrogenocarbonato, carbonato, fosfato, hidróxido de un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o cesio y mas particularmente fosfato tripotasico anhidro. Se pueden utilizar igualmente alc6xidos de metales alcalinos tales como metilato, etilato, t-amilato o t-butilato de sodio o de potasio. Por ultimo, se pueden utilizar bases aminadas tales como diisopropiletilamina, DBU, DBN o tetrametilguanidina. Por aditivo, se entienden... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de sintesis de derivados de fórmula general (I) en la que R, R' y R" representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R"

caracterizado por que se condensa un sulfonato de fórmula (II) en la que R, R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R1 representa un radical metilo, trifluorometilo, C4Fg, CSF17 o fenilo opcionalmente sustituido con un resto metilo, bromo o nitro con una sulfonamida de fórmula (III) en la que R" representa uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi y R"' representa un grupo alquilo o perfluoroalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales R"

en un disolvente organico opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura comprendida entre 20º C y 150º C en presencia de una base mineral u organica y de un agente de transferencia e fase.

2. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1 caracterizado por que R y R' representan cloros en posición para, R" representa un fluor en posición 3 y 5 y R"' representa un metilo para formar la N-{1-[bis- (4clorofenil) metil]azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida.

3. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1 caracterizado por que R1 es un radical metilo.

4. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1 caracterizado por que el disolvente es tolueno, xileno, heptano, hexano, un disolvente etereo tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, o tambien un disolvente clorado tal como mono o diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno.

5. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1 caracterizado por que la base mineral u organica es un hidrogenocarbonato, un carbonato, un fosfato, un hidróxido de un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio o cesio y particularmente de fosfato tripotasico anhidro, un alc6xido de metales alcalinos tales como metilato, etilato, tamilato o t-butilato de sodio o de potasio o bases aminadas tales como DBU, DBN o tetrametilguanidina.

6. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1 caracterizado por que el agente de transferencia de fase es un eter corona tal como el 12C4, 15C5, 1SC6, pentaglime (Glyme-6) o polietilenglicol PEG 400 o tris (dioxa-3, 6heptil) amina (TDA-1)

7. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1 caracterizado por que R, R' representan cloros en posición para y R" representa un fluor en posición 3 y 5 y R"' es un metilo, el disolvente es tolueno, la base fosfato tripotasico y el agente de transferencia de fase es tris (dioxa-3, 6-heptil) amina (TDA-1) para formar el N-{1-[bis- (4clorofenil) metil]azetidin-3-il}-N- (3, 5-difluorofenil) -metilsulfonamida.

8. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1 caracterizado por que un producto de fórmula (IV)

en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi se prepara tratando un producto de fórmula (V) o una de sus sales de acido en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, con epibromhidrina o epiclorhidrina a una temperatura comprendida entre 20º C y 150 º C en un disolvente organico en presencia de base, de un aditivo y en su caso de una fase acuosa, permitiendo preparar un producto de fórmula (II) el producto de fórmula (IV) obtenido.

9. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1, caracterizado por que la sintesis de [Bis- (4-clorofenil) metil]amina comprende las etapas siguientes :

a) formación de N-[Bis- (4-cloro-fenil) -metil]-formamida a partir de Bis- (4-cloro-fenil) -metanona en presencia de formamida con una catalisis de cloruro de magnesio ;

b) desformilación en presencia de HCl en metanol para dar [Bis- (4-clorofenil) metil]-amina.

permitiendo la [Bis- (4-clorofenil) metil]-amina obtenida preparar un producto de fórmula (II) .

10. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación S caracterizado por que la base es fosfato tripotasico anhidro.

11. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación S caracterizado por que el aditivo es ioduro de sodio.

12. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación S caracterizado por que el disolvente es n-butanol.

13. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación S caracterizado por que un producto de fórmula (VI)

en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi se prepara haciendo reaccionar un producto de fórmula (VII)

en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi con un nitrilo en presencia de una catalisis acida a una temperatura comprendida entre 50º C y 150º C, permitiendo preparar un producto de fórmula (V) el producto de fórmula (VI) obtenido.

14. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 13 caracterizado por que el nitrilo es acetonitrilo.

15. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 13 caracterizado por que el acido es acido fórmico.

16. Procedimiento de sintesis segun la reivindicación 1 caracterizado por que un producto de fórmula (IV)

en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de 20 carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, se prepara en tres etapas:

a) un producto de fórmula (VII) en la que R et R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi reacciona con acetonitrilo en presencia de una catalisis con acido fórmico a una temperatura comprendida entre 50º C y 150º C para dar el producto de fórmula (VI)

en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de 10 carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi b) el producto de fórmula (VI) se transforma calentando y en medio acido en un producto de fórmula (V) o una de estas sales de acido en la que R y R' representan independientemente entre si uno o varios radicales hidr6geno, halógeno (Cl, F, Br, I) , ciano, nitro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, carboxilato de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi c) el producto de fórmula (V) se transforma en producto de fórmula (IV) en un disolvente organico n-butanol en presencia de la base fosfato tripotasico anhidro, de un aditivo de ioduro de sodio y en su caso de una fase acuosa, permitiendo preparar un producto de fórmula (II) dicho producto de fórmula (IV) .