Nuevas composiciones a base de taxoides.

Composiciones inyectables en forma de emulsión que contienen derivados de la clase de taxanos compuestos por una emulsión a base de un aceite farmacéuticamente aceptable en agua y de la composición de lecitina en la que el taxano está disuelto y responde a las fórmulas generales (I) o (II) siguientes:

caracterizadas por que contienen además un agente tensioactivo aniónico.

Nuevas composiciones a base de taxoides La presente invención se refiere a una nueva forma farmacéutica a base de un agente terapéutico que tiene una actividad antitumoral y antileucémica. Se refiere más particularmente a una nueva forma inyectable que contiene el derivado de fórmula general (I) siguiente:

O el derivado de fórmula (II) siguiente:

El compuesto de fórmula (I) es más conocido bajo la denominación común internacional de larotaxel, está

actualmente en ensayos clínicos y es conocido bajo la abreviatura XRP9881. El compuesto de fórmula (II) está también actualmente en ensayos clínicos y es conocido bajo la denominación XRP6258.

Estos productos presentan in vivo una actividad importante en los tumores malignos lo que ha permitido estudiarles en el tratamiento de enfermedades resistentes a todas las demás terapias anticancerosas.

El documento WO 2005/014048 muestra composiciones orales auto-emulsionables que contienen el compuesto de 15 fórmula (I) .

Desgraciadamente este tipo de producto, principalmente el docetaxel o el paclitaxel, presenta una solubilidad en el agua de tal manera débil que ha sido necesario preparar una formulación para la preparación inyectable a base de agente tensioactivo y de etanol. El etanol, es el mejor disolvente farmacéutico que permite solubilizar las moléculas que responden tanto a la fórmula (I) coma a la fórmula (II) . Dicha formulación se describe por ejemplo en la patente EP 0 593 656 o en la publicación siguiente.

A título de ejemplo, según la publicación de Rowinsky, Lorraine, Cazenave y Donehower aparecida en el Journal of the National Cancer Institute, vol. 82, nº 15, páginas 1247 a 1259, el 1º de Agosto de 1990, que se refiere al Taxol y que presenta una solubilidad próxima a los compuestos de fórmula (I) o (II) se prepara una primera disolución, llamada "disolución madre", que contiene alrededor de 6 mg/ml de taxol en una mezcla de disolvente compuesta por:

• 50 % en volumen de etanol • 50 % en volumen de aceite de ricino polioxietilenado (anteriormente Cremophor EL) .

Siempre según esta publicación, para obtener concentraciones (entre 0, 3 y 1 mg/ml) es necesario inyectar soluciones que contienen junto con el principio activo concentraciones en cada uno de los compuestos siguientes, etanol y sobre todo Cremophor, de alrededor de 8 g por 100 g de disolución de perfusión. El tratamiento que exige con frecuencia la administración de dosis elevadas de principio activo y la concentración de principio activo en la disolución siendo relativamente débil la inyección de volumen en exceso tiene por efecto provocar durante el tratamiento además de las manifestaciones anafilácticas de las manifestaciones de alcoholismo.

Se ha descubierto, según la patente europea EP 0 593 601, que la preparación de formas farmacéuticas diferentes que permiten ya sea disminuir en gran medida las concentraciones de etanol, o incluso suprimir totalmente el Cremophor y el etanol en las soluciones de perfusión.

Para esto, se preparó una disolución madre que contenía el principio activo en una mezcla de disolventes compuesta de etanol que es el mejor disolvente biocompatible con los principios activos de la clase de taxanos y de un agente tensioactivo seleccionado entre los polisorbatos comercializados principalmente bajo las denominaciones Tween y Montanox, o los éster-éter de óxido de etileno y los glicéridos de ácidos grasos (aceite de ricino hidrogenado o no) comercializados por ejemplo bajo la denominación de Cremophor o de Emulphor.

La disolución madre, con poco contenido en etanol, contiene preferentemente menos del 5% de etanol, contiene todavía más preferentemente menos del 2% de etanol. Esta disolución es estable y puede así contener hasta 200 mg/ml y preferentemente hasta 80 mg/ml de principio activo en el agente tensioactivo.

La disolución madre de paclitaxel presentaba según esta invención una concentración comprendida entre 6 y 20 mg/ml de principio activo en el agente tensioactivo. La disolución madre de docetaxel presentaba preferentemente una concentración comprendida entre 20 y 80 mg/ml de principio activo en el agente tensioactivo.

Estas soluciones en el tensioactivo que contiene opcionalmente pequeñas cantidades de etanol podrían disolverse en la disolución de perfusión pero mediante una agitación sumamente violenta por ejemplo con ayuda de un aparato tipo Vortex.

La invención descrita en la patente EP 0 671 912 ha permitido resolver los problemas dejados por la patente anterior y que consiste por consiguiente en realizar una disolución intermedia entre la disolución derivados de la clase de los taxanos en el tensioactivo y una disolución acuosa que contiene un aditivo que favorece posteriormente la puesta en disolución de dicha disolución intermedia en la disolución de perfusión.

Estos aditivos se seleccionaban entre el conjunto de aditivos que eran capaces de romper o de evitar la formación de la fase gelificada que se forma entre el emulsionante que contiene el derivado de la clase taxanos y el agua.

Entre los aditivos que permiten romper o evitar la formación de esta fase gelificada, están ejemplificados

• el etanol

• la glucosa

• el glicerol

• el propilenglicol

• la glicina

• el sorbitol

• el manitol

• el alcohol bencílico

• los polietilenglicoles.

Las perfusiones de docetaxel o de paclitaxel se inyectan a continuación en el hombre a un caudal predeterminado en función de la cantidad de principio activo que se quiere inyectar.

En todas las formulaciones de la técnica anterior se observan fenómenos de choques anafilácticos más o menos moderados que se han evitado siempre mediante la administración previa a la perfusión del agente antihistamínico y/o de corticoides.

Entre las soluciones recientes que han permitido evitar la aparición de estas manifestaciones anafilácticas han aparecido formulaciones en las que el taxoide está encapsulado en una envoltura a base de albúmina. Esta disolución evita la aparición de choques anafilácticos y por consiguiente el pretratamiento con antihistamínicos y/o corticoides y permite la administración de dosis más fuertes con efectos secundarios reducidos con respecto a las soluciones de la técnica anterior. Esta formulación está descrita por ejemplo en la patente US nº 6.537.579.

La solicitud de patente US 2003/0099674 reivindica composiciones liofilizadas constituidas por un taxoide disuelto en una gota de aceite encapsulada por un agente tensioactivo. Esta formulación liofilizada no se colapsa y no se degrada durante el almacenamiento. El aceite descrito contiene triglicéridos con cadenas medias (Miglyol 812N o MCT) y aceite de soja entre numerosos otros aceites. Está escrito en la página 7 [0072] que estos liofilizados sufren menos pérdidas y deterioro que las emulsiones líquidas. Se menciona también [0089] que la emulsión en el momento de su preparación debe someterse a liofilización en las horas o minutos siguientes y en el momento de su preparación el liofilizado también debe utilizarse en las horas o minutos que siguen.

Entre los ejemplos están descritos en la tabla 2 las soluciones de paclitaxel en aceite con lecitina, sus estabilidades en un mes para TA son buenas para el Miglyol y el aceite de soja. Una disolución que contenía agua con aceite de sésamo también está descrita.

Entre las emulsiones obtenidas con puesta en disolución del liofiilizado no están descritas más que las estabilidades realizadas a -20º C en 1 mes. Estas condiciones de estabilidad no presentan ninguna ventaja con respecto a las soluciones descritas en las primeras patentes por lo que se refiere a su estabilidad, siendo nuestro objetivo la obtención de las formulaciones listas para su empleo y estables durante al menos un año a temperatura ambiente.

A día de hoy se está siempre a la búsqueda de formulaciones que permitan administrar las dosis suficientes de agentes de la clase de los taxoides evitando utilizar los agentes tensioactivos del tipo de aceite de ricino polioxietilenado o polisorbatos y en los que el taxoide es estable a temperatura ambiente y se presenta en una forma líquido permitiendo una mezcla con la disolución de perfusión sin aparición del fenómeno físico que conlleva la separación de fases, es decir la precipitación o la separación... [Seguir leyendo]

1. Composiciones inyectables en forma de emulsión que contienen derivados de la clase de taxanos compuestos por una emulsión a base de un aceite farmacéuticamente aceptable en agua y de la composición de lecitina en la que el taxano está disuelto y responde a las fórmulas generales (I) o (II) siguientes:

caracterizadas por que contienen además un agente tensioactivo aniónico.

2. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que los aceites farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre las mezclas de aceite de soja y de triglicéridos con cadenas medias.

3. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que la lecitina es una lecitina natural seleccionada entre lecitina de huevo o de soja o de semisíntesis seleccionada entre las fosfatidilcolinas.

4. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que el agente tensioactivo aniónico es un fosfatidilglicerol o un ácido fosfatídico.

5. Composiciones según la reivindicación 4, caracterizadas por que el fosfatidilglicerol se selecciona entre el dilauroilfosfatidilglicerol (DLPG) , el dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) o el dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) .

6. Composiciones según la reivindicación 4, caracterizadas por que el ácido fosfatídico se selecciona entre las sales de sodio del ácido dilauroilglicerofosfatídico DLPA) , del ácido dimiristoilglicerofosfatídico (DMPA) o del ácido dipalmitoilglicerofosfatídico (DPPA) .

7. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que la relación ponderal entre la fosfatidilcolina o la lecitina y el fosfatidilglicerol o el ácido fosfatídico está comprendida preferentemente entre 500 y 3.

8. Composiciones según la reivindicación 7, caracterizadas por que la relación ponderal está preferentemente comprendida entre 100 y 10.

9. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que el pH de la formulación está ajustada entre 3 y 7 mediante la adición de ácido.

10. Composiciones según la reivindicación 9, caracterizadas por que el ácido se selecciona entre el ácido clorhídrico, cítrico o el ácido ascórbico.

11. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que se añade tampón que es la histidina.

12. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que la isotonicidad de la disolución se ajusta mediante la adición de glicerol.

13. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas por que la composición ponderal de la formulación está comprendida en los límites siguientes: -fase aceitosa 10 a 30% -lecitina o fosfatidilcolina 0, 6 a 5% -fosfatidilglicerol 0, 01 a 0, 2%

- glicerol 0 a 2, 5% -etanol 0 a 2%

- agua c.s.p. 100%

14. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por que se administran en inyección intravenosa por vía intravenosa.

15. Composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por que las partículas tienen un tamaño comprendido entre 100 nm y 1 μm.

16. Procedimiento de preparación de las composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la emulsión se realiza con ayuda de un aparato de microfluidización o de un homogeneizador de alta presión.