PIRIMIDOPIRIMIDONAS COMO INHIBIDORES DE QUINASAS.

Un compuesto de fórmula:

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03003359IB.

Solicitante: WARNER-LAMBERT COMPANY LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET,NEW YORK, NY 10017.

Inventor/es: SCHROEDER, MEL, CONRAD, HOYER, DENTON W., HAMBY, JAMES M., CONNOLLY,CLEO J. CHIVIKAS, DEUR,CHRISTOPHER JAMES, LIMBERAKIS,CHRIS, REED,JESSICA ELISABETH, TAYLOR,CLARKE BENTLEY.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Clasificación antigua:

  • A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

Pirimidopirimidonas como inhibidores de quinasas.

La presente invención se refiere a dihidropirimidopirimidinas sustituidas que inhiben las enzimas quinasa y tirosina quinasa dependientes de ciclina y, como tales, son útiles para tratar trastornos proliferativos celulares, como la angiogénesis, la aterosclerosis, la reestenosis y el cáncer.

Las tirosina quinasas son una parte integral de los receptores de los factores del crecimiento y son fundamentales para la propagación de la transducción de señales de los factores del crecimiento que conduce a la proliferación, la diferenciación y la migración celular. Los receptores de los factores del crecimiento también se conocen como tirosina quinasas receptoras (RTK). La regulación aberrante de los factores del crecimiento o sus receptores cognados supuestamente desempeña un papel crítico en el avance de las enfermedades proliferativas. El factor del crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) se han implicado como importantes mediadores de la angiogénesis estimulada por tumores. Los tumores sólidos dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogénesis) para nutrir su crecimiento y proporcionar un conducto para la metástasis. Por consiguiente, los inhibidores de las RTK de FGF y VEGF, así como otras tirosina quinasas, son agentes útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades proliferativas que dependen de estas enzimas.

Los documentos WO 00/24744 (Harris et al.), WO 96/13262 (Thompson et al.), WO 01/64679 (Adams et al.), WO 01/29041 y WO 01/29042 (ambos de Dunn et al.) indican compuestos de pirimidopirimidinona útiles para tratar enfermedades proliferativas.

A pesar de los avances que se han realizado, continúa la búsqueda de compuestos de bajo peso molecular que sean oralmente biodisponibles y que sean útiles para tratar una amplia variedad de tumores humanos y otros trastornos proliferativos, como la reestenosis, la angiogénesis, la retinopatía diabética y la aterosclerosis.

Sumario de la invención

La presente invención comprende compuestos de fórmula:


en la que:

A es O;

B y D son N, y C es CH2;

a) un grupo fenilo, bencilo o cicloalquilo C3-C8, preferiblemente cicloalquilo C3-C7, o un grupo -CH2-(cicloalquilo C3-C8), preferiblemente -CH2-(cicloalquilo C3-C7), estando los anillos de los grupos fenilo, bencilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos COOH o CH2-COOH; o

b) un resto piperidina o piperazina seleccionado del grupo de:


estando los anillos de los restos de piperidina o piperazina opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos COOH o -CH2-COOH; o

c) un resto tetrahidropirano o morfolina de fórmulas:


R2 es H, Cl o F;

R3 es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de R2 o R3 es F;

R4 es H, OH, -OCH3, o -OCH2CH3, con la condición de que si R4 es H, R2 y R3 no son H;

R5 es -OCH3, o -OCH2CH3;

R6a se selecciona de H o alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C1-C3;

R6b se selecciona del grupo de H, -(alquil C1-C5)-NH2, -(alquil C1-C5)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C5)-N-(alquil C1-C3-R11)2, -O-(alquil C1-C5)-NH2, -O-(alquil C1-C5)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -O-(alquil C1-C5)-N-(alquil C1-C3-R11)2, -CH(CH2OH)2, -(alquil C1-C3)-(CH2OH)2, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-NH2, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-N(alquil C1-C3-R11)2, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH2, -N(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, CN o -(alquil C1-C3)-tetrazol, o alquilo C1-C6,



o


estando cada una de las cadenas de alquilo de cualquier grupo en esta definición de R4 opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH;

R7, en cada caso se selecciona independientemente de H, -NH2, NH(alquilo C1-C3), N(alquilo C1-C3)2, o alquilo C1-C3;

R8 es H, OH o alquilo C1-C3;

R9 es H, OH, -NH2, NH(alquilo C1-C3), o N(alquilo C1-C3)2;

R11 es H, CN, OH, NH2, F, o CF3;

o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.

Esta invención incluye los compuestos descritos anteriormente, en los que la estructura de curado es:



en la que, en cada caso, las variables A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R11 son como se definió anteriormente. Se entenderá que las líneas discontinuas de la anterior estructura indican un doble enlace opcional en la posición indicada.

En cada descripción de los compuestos en la presente, se entiende que el resto indicado por la estructura:


incluye, pero no se limita a los grupos representativos 2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilo; 2,6-difluoro-3,5-dietoxifenilo; 3-etoxi-2,6-difluoro-5-metoxifenilo; 2-fluoro-3,5-dimetoxifenilo; 2-fluoro-3,5-dietoxifenilo; 3-etoxi-2-fluoro-5-metoxifenilo; 5-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenilo; 5-metoxi-2,6-difluoro-3-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-metoxifenilo; 2-fluoro-3-metoxi-5-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-hidroxi-5-etoxifenilo; 2-fluoro-3-etoxi-5-hidroxifenilo; 2,6-difluoro-3-metoxi-fenilo; 2,6-difluoro-3-etoxifenilo, 2,6-difluoro-3-etoxi-fenilo; 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenilo; 2-cloro-5-etoxi-6-fluoro-3-metoxifenilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-metoxifenilo; 2-cloro-3-etoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilo; 2-cloro-3-metoxi-6-fluoro-5-hidroxifenilo; 2-fluoro-3-metoxi-6-cloro-5-hidroxifenilo; 2-cloro-6-fluoro-3-metoxifenilo; o 6-cloro-3-etoxi-2-fluorofenilo. Dentro de cada grupo de compuestos descrito en la presente se encuentra un subgrupo en el que uno de R2 y R3 es H y el otro es F, y R4 y R5 son como se definió anteriormente. En otro subgrupo dentro de cada grupo o subgrupo descrito en la presente, R2 y R3 son ambos F, y R4 y R5 son como se definió anteriormente.

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:


en la que:

A es O;

B y D son N, y C es CH2;

R1 se selecciona del grupo de alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con -COOH, o

a) un anillo fenilo, bencilo o cicloalquilo C3-C8, o un anillo -CH2-(cicloalquilo C3-C8), estando los anillos de los grupos fenilo, bencilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos COOH o CH2-COOH; o

b) un resto piperidina o piperazina seleccionado del grupo de:


estando los anillos de los restos de piperidina o piperazina opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos COOH o -CH2-COOH; o

c) un resto tetrahidropirano o morfolina de fórmulas:


R2 es H, Cl o F;

R3 es H, Cl o F, con la condición de que al menos uno de R2 o R3 es F;

R4 es H, OH, -OCH3, o -OCH2CH3, con la condición de que si R4 es H, R2 y R3 no son H;

R5 es -OCH3, o -OCH2CH3;

R6 se selecciona del grupo de H, -(alquil C1-C5)-NH2, -(alquil C1-C5)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C5)-N-(alquil C1-C3-R11)2, -O-(alquil C1-C5)-NH2, -O-(alquil C1-C5)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -O-(alquil C1-C5)-N-(alquil C1-C3-R11)2, -CH(CH2OH)2, -(alquil C1-C3)-(CH2OH), -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-NH2, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-NH-(alquil C1-C3)-R11, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-N(alquil C1-C3-R11)2, fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de NH2, -N(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, CN o -(alquil C1-C3)-tetrazol, o alquilo C1-C6,


o


estando cada una de las cadenas de alquilo de cualquier grupo en esta definición de R4 opcionalmente sustituida con de 1 a 4 grupos OH;

R7, en cada caso se selecciona independientemente de H, -NH2, NH(alquilo C1-C3), N(alquilo C1-C3)2, o alquilo C1-C3;

R8 es H, OH o alquilo C1-C3;

R9 es H, OH, -NH2, NH(alquilo C1-C3), o N(alquilo C1-C3)2;

R11 es H, CN, OH, NH2, F, o CF3;

o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:

1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

(S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[(5-hidroximetil-2-fenil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

(S,S)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

7-(3-amino-2-hidroxipropilamino)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopropil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; o

7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:

3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2.3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

7-(4-amino-2,3-dihidroxibutilamino)-1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-([S,S]-2,3,4-trihidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

7-(4-amino-2,3-dihidroxibutilamino)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

7-{3-[bis-(2-hidroxietil)amino]propilamino}-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; o

1-ciclopentil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:

3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxibutilamino)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxilato de etilo;

ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]ciclohexancarboxílico;

7-amino-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona; compuesta con ácido trifluoroacético;

1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetiletilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxibutilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

(S)-1-ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

ácido 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5,d]pirimidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico; o

3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-metilamino-1-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-1-etil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-ciclopentil-7-(4-dietilaminobutilamino)-3-(3-etoxi-2,6-difluorofenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

(R)-1-ciclopentil-7-(2,3-dihidroxipropilamino)-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

1-etil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5,d]pirimidin-2-ona; o

1-ciclopentil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;

o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de fórmula:


en la que:

R2 es Cl o F;

R3 es Cl o F, con la condición de que al menos uno de R2 o R3 es F;

R4 es H, OH, -OCH3, o -OCH2CH3;

R5 es -OCH3, o -OCH2CH3; y

Ra se selecciona del grupo de NH2, I, CN, -CH2CN, -C(O)CN, -CH2OH, -C(O)OR, -CH2C(O)OR, -C(O)C(O)OR; y

R se selecciona de H o alquilo C1-C6.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R2 y R3 son flúor, y R4, R5, Ra y R son como se define en la reivindicación 6.

8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R2 y R3 son flúor, R4 es -OCH3, R5 es -OCH3 o -OCH2CH3, Ra es NH2, I, CN, -CH2CN, -C(O)CN, -CH2OH, -C(O)OR, -CH2C(O)OR, o -C(O)C(O)OR; y R es H o alquilo C1-C6.

9. Un compuesto de fórmulas:


en las que:

R4 es H, OH, -OCH3, o -OCH2CH3;

R5 es -OCH3, o -OCH2CH3;

Rb se selecciona de NH2, I, CN, -CH2CN, -C(O)CN, -CH2OH, -C(O)OR, -CH2C(O)OR, -C(O)C(O)OR; con la condición de que cuando Rb es -C(O)H, R4 y R5 no son ambos -OCH3; y

R se selecciona de H o alquilo C1-C6.


 

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