PIPERAZINAS Y PIPERIDINAS COMO POTENCIADORES DE MGLUR5.

Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:

** ver fórmula** en la que: Ar 1 es fenilo, que puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo y CN; Ar 2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, tiazolilo y piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; A se selecciona del grupo que consiste en C(O), C(S) y S(O)2; X se selecciona del grupo que consiste en O; Y se selecciona del grupo que consiste en N; m se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2; n se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2; R 1 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo, R 2 , R 3 , R 4 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo

Piperazinas y piperidinas como potenciadores de mGluR5.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La invención se refiere además al procedimiento para la preparación de dichos compuestos y a nuevos intermedios preparados en el mismo.

Antecedentes de la invención

El glutamato es el principal neurotransmisor de excitación en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos. El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales mediante enlace con las mismas y activando así los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos clases principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, basados en las características estructurales de las proteínas del receptor, el medio por el que los receptores transducen las señales en la célula, y los perfiles farmacológicos.

Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) son receptores acoplados a la proteína G que activan una variedad de sistemas mensajeros secundarios intracelulares después del enlace del glutamato. La activación de los mGluRs en las neuronas intactas de mamífero provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; aumento en la hidrólisis de la fosfoinositida (PI); liberación de calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de adenilciclasa; aumentos o disminuciones en la formación de adenosin-monofosfato cíclico (cAMP); activación de guanidilciclasa; aumentos en la formación de guanosin-monofosfato cíclico (cGMP); activación de la fosfolipasa A₂; aumentos en la liberación de ácido araquidónico; y aumentos o disminuciones en la actividad de los canales iónicos gobernados por voltaje o por ligandos. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999).

Por clonación molecular se han identificado ocho subtipos distintos de mGluR, denominados desde mGluR1 hasta mGluR8. Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Una diversidad de receptores adicionales tiene lugar por medio de la expresión de formas empalmadas de forma alternativa de ciertos subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995).

Los subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato se pueden subdividir en tres grupos, mGluRs del Grupo I, Grupo II y Grupo III, basándose en la homología de la secuencia de aminoácidos, en los sistemas mensajeros secundarios utilizados por los receptores y por sus características farmacológicas. El mGluR del Grupo I comprende mGluR1, mGluR5 y sus variantes empalmadas de forma alternativa. La unión de los agonistas a estos receptores da como resultado la activación de la fosfolipasa C y la posterior movilización de calcio intracelular.

Avances recientes en la elucidación de los papeles neurofisiológicos de los mGluR han definido estos receptores como dianas prometedoras de los fármacos en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos y trastornos del dolor crónicos y agudos. Debido a la importancia fisiológica y patofisiológica de los mGluR, existe la necesidad de nuevos fármacos y compuestos que puedan modular la función del mGluR.

Trastornos neurológicos, psiquiátricos y de dolor

Los intentos de elucidar los papeles fisiológicos de los mGluRs del Grupo I sugiere que la activación de estos receptores provoca la excitación neuronal. Diversos estudios han demostrado que los agonistas de los mGluRs del Grupo I pueden producir excitación post-sináptica en la aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo, así como en otras regiones del CNS. Existen pruebas de que esta excitación es debida a la activación directa de los mGluRs post-sinápticos, aunque también se ha sugerido que tiene lugar la activación de los mGluRs pre-sinápticos, dando como resultado el aumento de liberación de neurotransmisores. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994).

Los receptores metabotrópicos de glutamato han sido implicados en un número de procesos normales en el CNS de los mamíferos. La activación de los mGluRs se ha demostrado que es necesaria para la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Se ha demostrado también un papel de la activación del mGluR en la nocirrecepción y en la analgesia, Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999). Además, se ha sugerido que la activación del mGluR juega un papel modulatorio en una variedad de otros procesos normales incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo neuronal, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sináptica, el aprendizaje espacial, la memoria olfatoria, el control central de la actividad cardiaca, el despertar, el control motor y el control del reflejo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med Chem. 38:1417 (1995).

Además, se ha sugerido que los receptores metabotrópicos de glutamato del Grupo I y en particular el mGluR5, desempeñan papeles en una variedad de procesos y trastornos patofisiológicos que afectan al sistema nervioso central (CNS). Estos incluyen ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, y dolor. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002). Muchas de las patologías en estas enfermedades se piensa que son debidas a la excesiva excitación de las neuronas del CNS inducida por el glutamato. Debido a que los mGluR del Grupo I parecen aumentar la excitación neuronal mediada por el glutamato por medio de mecanismos post-sinápticos y la liberación mejorada de glutamato pre-sináptico, su activación contribuye probablemente a la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I podrían ser terapéuticamente beneficiosos, específicamente como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivos.

Además, se ha demostrado también que los antagonistas de mGluR5 son útiles para el tratamiento de adicciones o ansiedades (para fármacos, tabaco, alcohol, macronutrientes apetitosos o alimentos no esenciales).

Avances recientes en la elucidación de los papeles neurofisiológicos de los receptores metabotrópicos de glutamato en general y del Grupo I en particular, han definido estos receptores como dianas prometedoras de los fármacos en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos y trastornos del dolor crónicos y agudos.

Uso médico

El receptor del grupo I, mGluR5, ha sido implicado en una serie de afecciones del sistema nervioso central, incluyendo dolor (Salt and Binns, 2000; Bhave, et al., 2001), ansiedad (Spooren, et al., 2000; Tatarczynska, et al., 2001), adicción a la cocaína (Chiamulera, et al., 2001) y esquizofrenia (Chavez-Noriega, et al., 2002). El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), un receptor ionotrópico del glutamato, ha sido implicado también en procesos fisiológicos y patológicos. De específico interés, el bloqueo de los receptores NMDA produce un estado transitorio de psicosis y déficits cognitivos de tipo esquizofrénico (Krystal, et al., Arch Gen Psychiatry, 51: 199-214, 1994; Lahti, et al., Neuropsychopharmacol., 13: 9-19, 1995; Newcomer, et al., Neuropsychopharmacol., 20:106-118, 1999). La manipulación farmacológica de la función del receptor NMDA puede ser crítica para el tratamiento...

1. Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:

en la que:

Ar¹ es fenilo, que puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo y CN;

Ar² se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, tiazolilo y piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo;

A se selecciona del grupo que consiste en C(O), C(S) y S(O)₂;

X se selecciona del grupo que consiste en O;

Y se selecciona del grupo que consiste en N;

m se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2;

n se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2;

R¹ se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo,

R², R³, R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

2-benciloxi-1-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

4-[4-(2-benciloxiacetil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,

2-benciloxi-1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(3,5-diclorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2,4-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-(4-p-tolil-piperazin-1-il)-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2-clorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-(4-fenil-piperazin-1-il)-etanona,

2-benciloxi-1-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2,5-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-benciloxi)-propan-1-ona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-benciloxi)-propan-1-ona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetiloxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetiloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetiloxi)-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(4-fluoro-2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-3-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-3-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2,3-difluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2,4-difluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2,5-difluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2,6-difluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-difluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3,5-difluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-benciloxi)-etanona,

1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-benciloxi)-etanona,

2-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,

2-benciloxi-1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(1-piridin-4-il-etoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-etanona,

1-[(R)-4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[(S)-4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-metil-piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-piridin-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-5-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-2-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-5-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-2-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-metil-tiazol-5-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiofen-2-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiofen-2-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiofen-3-ilmetoxi)-etanona,

1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiofen-3-ilmetoxi)-etanona, y

1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-4-ilmetoxi)-etanona.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para uso como medicamento.

5. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la fabricación de un medicamento para la terapia de dolor, ansiedad o esquizofrenia o para el tratamiento de la adicción a la cocaína.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que el trastorno es esquizofrenia.