NUEVOS DERIVADOS DE BENZOIMIDAZOL UTILES COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS.

Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: (±)-1-{2-[5-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; 1-{2-[5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores

Nuevos derivados de benzoimidazol útiles como agentes antiproliferativos.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencimidazol que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos. La presente invención también se refiere a un procedimiento de uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Se sabe que una célula se puede convertir en cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogen (es decir, un gen que, al activarse, produce la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de causar la transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresión de una tirosina quinasa normal protooncogénica puede también tener como resultado trastornos proliferativos que, en ocasiones, tienen como resultado un fenotipo maligno.

Las tirosina quinasas receptoras son enzimas que atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos de tirosina específicos en proteínas y, por tanto, para influir sobre la proliferación celular. Otras tirosina quinasas receptoras incluyen c-erb-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr y VEFGR. Se sabe que tales quinasas con frecuencia se expresan de forma aberrante en los cánceres humanos habituales, tales como el cáncer de mama, el cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia y cáncer de ovarios, bronquial o pancreático. También se ha mostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad de tirosina quinasa, está mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos, tales como tumores cerebrales, pulmonares, de células escamosas, de vejiga, gástricos, de mama, de cabeza y cuello, esofágicos, ginecológicos y tiroideos.

De acuerdo con lo expuesto, se ha reconocido que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células de cáncer de mama. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de la tirosina quinasa, atenúa de forma selectiva el crecimiento en ratones desnudos atímicos de un carcinoma de mama humano trasplantado que expresa la tirosina quinasa receptora (EGFR) del factor de crecimiento epidérmico, pero no tiene efecto sobre el crecimiento de otro carcinoma que no expresa el receptor del EGF. Por tanto, los compuestos de la presente invención, que son inhibidores selectivos de ciertas tirosina quinasas receptoras, en particular PDGFr, son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular en el cáncer, en mamíferos.

También se ha mostrado que otros varios compuestos, tales como derivados de estireno, poseen propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. Más recientemente, cinco publicaciones de patente europea, a saber EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), el documento EO 0 602 851 A1 (publicado el 22 de junio de 1994), el documento EP 0 635 507 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), el documento EP 0 635 498 A1 (publicado el 25 de enero de 1995) y el documento EP 0 520 722 A1 (publicado el 30 de diciembre de 1992) hacen referencia a que ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, poseen propiedades anti-cancerosas que son el resultado de sus propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. Asimismo, la solicitud de patente internacional WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992) hace referencia a ciertos compuestos arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclico como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anormal. Las solicitudes de patente internacional WO 96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), también hacen referencia a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles para el mismo fin. Asimismo, véase el documento WO 99/16755, J. Med. Chem. 1998, 41, 5457-5465 y J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382. El documento WO 01/40217 se refiere a derivados de benzoimidazol útiles como agentes antiproliferativos.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(±)-1-{1-[5-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

1-{2-[5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

En una forma de realización preferida se selecciona un compuesto del grupo constituido por:

(+)-1-{2-[5-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

(-)-1-{2-[5-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

En otra forma de realización preferida, el compuesto se selecciona del grupo constituido por 1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto anterior.

En otra forma de realización preferida, el compuesto se selecciona del grupo constituido por 1-{2-[5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto anterior.

En otra forma de realización preferida, el compuesto de la presente invención es la sal bencenosulfonato de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.

La invención también se refiere al uso de los compuestos mencionados en lo que antecede en un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el crecimiento celular anormal es cáncer.

En una forma de realización de la presente invención, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer ginecológico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cerviz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratifoidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de células escamosas, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o el uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, adenoma cerebral, de la hipófisis, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona del grupo constituido por cáncer de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñón, de ovarios, ginecológico y de tiroides.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona del grupo constituido por cáncer de próstata, de mama, de pulmón, de colon y de ovario.

En otra forma de realización preferida de la presente invención, el cáncer...

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(±)-1-{2-[5-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

1-{2-[5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

(+)-1-{2-[5-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

(-)-1-{2-[5-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

1-{2-[5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina;

y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto anterior.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

1-{2-[5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; y las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto anterior.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha sal es la sal bencenosulfonato.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero en combinación con agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis y anti-andrógenos.

10. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.