Un derivado de arilamidina representado por la fórmula general o una de sus sales:

[Fórmula I] donde R 1 y R 2 representan idénticamente o diferentemente un grupo alquilo C3-C4 sustituido opcionalmente

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un derivado de arilamidina novedoso y una de sus sales que tienen 5 actividad antifúngica, y un agente antifúngico que los

comprende como ingrediente activo.

TÉCNICA ANTERIOR

10 El documento WO 2003/074476 describe derivados de arilamidina útiles como agente antifúngico.

Las micosis profundas graves tales como la candidiasis invasiva pueden ser con frecuencia una 15 enfermedad fatal. Se ha considerado que un mecanismo de defensa principal de un organismo anfitrión contra hongos tales como candida se debe originalmente a la inmunidad no específica por los neutrófilos. Siembre que este mecanismo de defensa funcione normalmente, el riesgo de 20 infección por hongos es limitado. No obstante, en los últimos años, el riesgo de desarrollar micosis profundas se ha incrementado debido a un aumento del número de pacientes con enfermedades subyacentes que comprometen el sistema inmunitario del organismo, tales como tumores 25 malignos o SIDA, al uso excesivo de fármacos anticancerosos o fármacos inmunosupresores, al uso intensivo de sustancias antibióticas antibacterianas u hormonas esteroides y al uso a largo plazo de hiperalimentación intravenosa o cateterización venosa

30 (Documento No de Patente 1).

Sólo se conocen 7 agentes para las micosis profundas, a saber, anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol, micafungina y

35 voriconazol. La anfotericina B tiene la acción fungicida

más fuerte, pero su uso clínico está limitado debido al problema de los efectos secundarios, por ejemplo, nefrotoxicidad. La flucitosina tiene el problema del desarrollo de tolerancia y se utiliza sola raramente hoy en día. La micafungina tiene actividad débil contra Cryptococcus spp. Los otros agentes se denominan genéricamente agentes antifúngicos de azol y se utilizan muy frecuentemente en la actualidad debido a al equilibrio favorable entre eficacia y seguridad, si bien sus acciones fungicidas tienden a ser inferiores en general a las de la anfotericina B (Documento No de Patente 2).

Últimamente, se han detectado Candida albicans resistentes a fluconazol con una alta frecuencia derivadas de candidiasis orofaríngeas de pacientes con SIDA, que han recibido administración de dosis repetidas de fluconazol. Además, muchas de las cepas resistentes muestran resistencia cruzada a itraconazol y otros agentes azólicos. Adicionalmente, se ha informado sobre el aislamiento de cepas resistentes de pacientes que no sufren de SIDA, que han desarrollado candidiasis mucocutánea crónica o candidiasis profunda (Documento No de Patente 3). La cuestión de la resistencia tiene un serio impacto sobre el manejo del rápido incremento de pacientes con micosis profunda (Documento No de Patente 3). Por otra parte, se conoce un derivado de arilamidina que tiene actividad antifúngica (Documentos de Patente 1 y 2).

Documento de Patente 1: WO-A-03-074476 Documento de Patente 2: WO-A-2006-003881 Documento No de Patente 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 17, págs. 265-266, 1990 Documento No de Patente 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 21, págs. 277-283, 1994 Documento No de Patente 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, págs. 51-58, 2001

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se ha deseado intensamente un agente antifúngico, que funcione basándose en un mecanismo de acción 10 diferente al de los agentes existentes, sea eficaz contra los hongos resistentes a los agentes azólicos, tenga pocos efectos secundarios y sea bien absorbido oralmente.

En tales circunstancias, los autores de la presente invención han estudiado intensamente y han encontrado que un derivado de arilamidina representado por la fórmula general [1] o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

(donde R1 y R2 representan idénticamente o diferentemente un grupo alquilo C3-C4 sustituido opcionalmente) tiene

una absorción oral superior, es eficaz resistentes a agentes azólicos, y secundarios reducidos, completándose de presente invención.

Efecto de la Invención

contra hongos tiene efectos ese modo la

Los compuestos de la presente invención tienen una

fuerte actividad contra hongos incluyendo hongos

resistentes a agentes azólicos, tienen una absorción oral

superior, tienen una interacción reducida con otros agentes, son muy seguros y útiles como agente antifúngico.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

La presente invención se describe más abajo con más detalle. En la presente descripción, a no ser que se especifique lo contrario, un átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; un grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o cadena ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo; un grupo alquilo C3-C4 significa un grupo propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo; un grupo aralquilo significa un grupo aralquilo C1-C6 tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo; un grupo alcoxialquilo significa un grupo alquil(C1-C6)oxialquilo C1-C6 tal como metoximetilo y 1etoxietilo; un grupo aralquiloxialquilo significa un grupo aralquil(C1-C6)oxialquilo C1-C6 tal como benciloximetilo y fenetiloximetilo;

un grupo alcanosulfonilo significa un grupo alcano(C1-C6)sulfonilo tal como metanosulfonilo, etanosulfonilo y propanosulfonilo; un grupo arilsulfonilo significa, por ejemplo, un grupo bencenosulfonilo, toluenosulfonilo y naftalenosulfonilo; un grupo alcanosulfoniloxi significa un grupo alcanosulfoniloxi C1-C6 tal como metanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi; un grupo arilsulfoniloxi significa, por ejemplo, un grupo bencenosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi;

un grupo acilo significa, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoilo C2-C12 de cadena lineal o cadena ramificada tal como acetilo, propionilo e isovalerilo, un grupo aralquil(C1-C6)carbonilo tal como bencilcarbonilo, un grupo aroilo tal como benzoilo y naftoilo, un grupo carbonilo heterocíclico tal como nicotinoilo, tenoilo, pirrolidinocarbonilo y furoilo, un grupo carboxialquil(C1-C6)carbonilo tal como 3carboxipropanoilo y 4-carboxibutanoilo, un grupo alquiloxi(C1-C6)carbonilalquil(C1-C6)carbonilo tal como 3(metoxicarbonil)propanoilo y 4-(metoxicarbonil)butanoilo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleoilo, un grupo ftaloilo grupo y un grupo αaminoalcanoilo de cadena lineal o cadena ramificada cuyo extremo N está protegido opcionalmente y que deriva de un aminoácido (los ejemplos del aminoácido incluyen: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina,

ramificada tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1,1dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 2etilhexiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y tercpentiloxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo significa un grupo aralquil(C1-C6)oxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo significa un grupo feniloxicarbonilo; un grupo heterocíclico que contiene oxígeno significa un grupo tal como tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo; un grupo oxicarbonilo heterocíclico significa un grupo tal como 2-furfuriloxicarbonilo y 8-quinoliloxicarbonilo; un grupo sililo sustituido significa, por ejemplo, un grupo tal como trimetilsililo, trietilsililo y tributilsililo.

Cada uno de los grupos mencionados anteriormente está sustituido opcionalmente adicionalmente con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y un grupo alquilo inferior.

Un grupo protector de amino incluye todos los grupos que son utilizables como grupo protector para un grupo amino, por ejemplo, un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.

Un grupo protector de hidroxilo incluye todos los grupos que son...

1. Un derivado de arilamidina representado por la fórmula general o una de sus sales:

[Fórmula I]

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 representan idénticamente o diferentemente un grupo alquilo C3-C4 sustituido opcionalmente.

2. El derivado de arilamidina o a una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2 representa idénticamente un grupo alquilo C3-C4.

3. 4-{3-[4-(3-{4-[amino(propoxicarbonilimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}-N'(propoxicarbonil)benzamidina o una de sus sales.

4. 4-{3-[4-(3-{4-[amino(isopropoxicarbonilimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}-N'(isopropoxicarbonil)benzamidina o a una de sus sales.

5. 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoxicarbonilimino)metil]

fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}-N'25 (butoxicarbonil)benzamidina o a una de sus sales.

6. Un agente antifúngico que comprende el derivado de arilamidina o a una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.