NOVEDOSOS COMPUESTOS DE PIRAZOL COMO INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE (TGF).
Un compuesto de fórmula (Ia):
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03003933IB.
Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: EASTERN POINT ROAD,GROTON, CT 06340.
Inventor/es: MUNCHHOF, MICHAEL, JOHN, BLUMBERG,LAURA,COOK.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 2 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Clasificación antigua:
- A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Fragmento de la descripción:
Novedosos compuestos de pirazol como inhibidores del factor de crecimiento transformante (TGF).
La presente invención se refiere a novedosos compuestos de pirazol, que incluyen sus derivados, a los intermedios para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")-ß. Son útiles en el tratamiento de los estados de enfermedad relacionados con TGF-ß que incluyen, por ejemplo, cáncer y enfermedades fibróticas.
TGF-ß activa las cascadas de señalización tanto antiproliferativa como promotora del tumor. Se han identificado tres isoformas de TGF-ß en mamíferos (TGF-ßI, -ßII, y -ßIII). La producción de TGF-ß promueve la progresión del tumor mientras que su bloqueo potencia la actividad antitumoral. El bloqueo de TGF-ß potencia las respuestas inmunes antitumorales e inhibe la metástasis. Existe por tanto una necesidad en la técnica de compuestos que inhiban la ruta de señalización de TGF-ß. La presente invención, según se describe a continuación, responde a dicha necesidad.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
y todas sus sales, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R1 se selecciona entre
en las que
R2a es alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido por halo;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno o alquilo (C1-C6); más preferiblemente, R3 es hidrógeno o metilo;
s es un número entero entre uno y dos; más preferiblemente, uno;
R4 es hidrógeno; y
R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C1-C6); más preferiblemente, hidrógeno o metilo.
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se expone anteriormente, es
en la que R2a es según se expone en el presente documento.
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se expone anteriormente, es
o
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se expone anteriormente, es
en la que R2a es según se ha definido en el presente documento.
Cada uno de R1 anterior se puede sustituir opcionalmente por al menos un grupo R2a, según se ha definido en el presente documento.
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
en la que R2a es según se ha definido en el presente documento.
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
en la que R2a es según se ha definido en el presente documento
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
en la que R2a es según se ha definido en el presente documento
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
en la que R2a es según se ha definido en el presente documento
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia) según se ha definido anteriormente, es
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (Ia), según se ha definido anteriormente, es
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también adicionalmente el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano.
Definiciones
Según se usa en el presente documento, el artículo "un" o "uno" se refieren a ambas formas, singular y plural, del objeto a que hace referencia.
Según se usa en el presente documento, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en el presente documento (por ejemplo, alcoxi), se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario).
Según se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.3.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo).
Según se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere e incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Según se usa en el presente documento, el término "alquilo halosustituido" o "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, según se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, según se ha definido anteriormente, que incluye, pero no se limita a, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 2,2,2-tricloroetilo.
Según se usa en el presente documento, el término "perhaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, según se ha definido anteriormente, en el que cada hidrógeno del grupo alquilo está sustituido con un "halógeno" o "halo", según se ha definido anteriormente.
Según se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, y 2-butenilo.
Según se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace que incluye, pero no se limita a, etinilo, propinilo, y butinilo.
Según se usa en el presente documento, el término "carbonilo" se refiere a un resto >C=O. Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-)...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (Ia):
o una sal, tautómero, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:
R1 se selecciona entre
en la que
R2a es alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido por halo;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, o alquilo C1-C6
s es un número entero entre uno y dos;
R4 es hidrógeno
R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, o alquilo(C1-C6).
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R3 es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que s es uno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R6 es hidrógeno o metilo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de las composiciones farmacéuticas que previenen o tratan un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o ser humano
7. Un uso de la reivindicación 6 en el que dicho estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia íntima y restenosis, escleroderma, y cicatrización dérmica.
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