METODO PARA PREPARAR ESCITALOPRAM.

Método para preparar escitalopram.

Esta patente describe un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4''-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una mezcla de enantiómeros,

racémica o no racémica, en sus enantiómeros aislados, comprendiendo dicho método la etapa de cristalización fraccionada de 4-[4-(dimetilamino )-1-(4''-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como sal con el enantiómero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- del ácido O,O''-di-p-toluoil-tartárico en un sistema disolvente que comprende: 1-propanol, etanol o acetonitrilo

Método para preparar escitalopram.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un método para la preparación del antidepresivo bien conocido escitalopram.

Antecedentes de la invención

Escitalopram es un fármaco antidepresivo, bien conocido, que presenta la siguiente estructura:

Es un inhibidor de la reabsorción de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), que actúa centralizado, selectivo, que tiene por consiguiente actividades antidepresivas.

Escitalopram y la actividad farmacéutica del mismo se describen en la patente de EE.UU. Nº. 4.943.590. Se describen dos métodos para la preparación de escitalopram. En uno de ellos 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonitrilo se cristaliza de manera fraccionada como una sal con ácido (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico en 2-propanol. El producto cristalino producido de esta manera consiste en cristales pequeños que drenan muy lentamente y tienden a retener las aguas madres. La eliminación insuficiente de las aguas madres da un producto con una baja pureza enantiomérica y se requieren por lo tanto purificaciones adicionales. Las purificaciones exigen mucho tiempo y disolvente. Estos problemas son más evidentes a escala industrial.

Resumen de la invención

Ahora se ha encontrado que la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxime- til)-benzonitrilo por cristalización fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxime- til)-benzonitrilo como una sal con ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico en un sistema disolvente que comprende 1-propanol, en el que no se usan más de 0,5 moles de ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, da como resultado un producto cristalino en el que los cristales son más grandes y de una forma diferente a la de los de 2-propanol. Se ha demostrado que este proceso es un método robusto y estable para producir cristales con buenas propiedades de filtración. Esto da como resultado propiedades de drenaje mucho mejores y tiempos de filtración reducidos que presentan un impacto importante en la producción a gran escala. Los tiempos de filtración típicos para un lote a escala industrial es unas horas o menos.

Este método de resolución es útil en la preparación de escitalopram.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la presente invención es proporcionar un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una mezcla de enantiómeros, racémica o no racémica, en sus enantiómeros aislados, comprendiendo dicho método la etapa de realización de cristalización fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una sal con el enantiómero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- del ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico en un sistema disolvente que comprende 1-propanol, etanol o acetonitrilo.

En una realización particular no se usa más de 1 mol, más en particular no más de 0,5 moles, del enantiómero (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)- del ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.

En una realización se usa ácido (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico. En otra realización se usa ácido (-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico.

En una realización particular 1-propanol es el constituyente principal del sistema disolvente. En una realización más particular, el 1-propanol constituye al menos el 50% del sistema disolvente, tal como al menos 75%, al menos 90% o al menos 95% y en la realización más particular el 1-propanol es el único disolvente.

En una realización igualmente particular, el etanol es el constituyente principal del sistema disolvente. En una realización más particular el etanol constituye al menos el 50% (v/v) del sistema disolvente, tal como al menos 75%, al menos 90% o al menos 95% y en la realización más particular el etanol es el único disolvente.

En una realización igualmente particular el acetonitrilo es el constituyente principal del sistema disolvente. En una realización más particular el acetonitrilo constituye al menos el 50% (v/v) del sistema disolvente, tal como al menos 75%, al menos 90% o al menos 95% y en la realización más particular el acetonitrilo es el único disolvente.

En otra realización, el sistema disolvente comprende uno o más disolventes conjuntos, orgánicos, seleccionados en particular del grupo que consiste en: tolueno, dietil éter, acetato de etilo, diclorometano y acetonitrilo, más en particular tolueno. En una realización más particular la cantidad de disolvente conjunto está en el intervalo de 0-20% (v/v) del sistema disolvente, tal como: 0-15%, 0-10%, 0,5-8%, 1-5% o 1,5-3%.

En otra realización más el sistema disolvente comprende agua. En una realización más particular la cantidad de agua está en el intervalo de 0-8% (v/v) del sistema disolvente, tal como 0,05-5%, 0,1-3% o 0,15-2%.

En otra realización más el sistema disolvente comprende un ácido aquiral, capaz de protonar 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo pero no precipita el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como sal en las condiciones presentes. En una realización particular el ácido aquiral se selecciona del grupo que consiste en ácidos orgánicos tales como: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico, más en particular ácido acético. En una realización más particular la cantidad de ácido aquiral está en el intervalo de 0-0,5 equivalentes en relación con la cantidad de 4-[4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, tal como 0-0,4 eq.

En una realización más el sistema disolvente junto con el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo disuelto y el ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico, se enfría desde una primera temperatura en el intervalo de 20ºC a la temperatura de reflujo para el sistema disolvente, en particular 25ºC a 70ºC, más en particular 30ºC a 50ºC, a una segunda temperatura en el intervalo de 0ºC a 40ºC, en particular 10ºC a 30ºC, más en particular 15ºC a 25ºC. En una realización particular la diferencia entre la primera y la segunda temperatura está en el intervalo de 5ºC a 50ºC, en particular 10ºC a 40ºC, más en particular 15ºC a 30ºC.

En una realización particular la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico y sistema disolvente, se mantiene a la primera temperatura durante un periodo en el intervalo de 0-4 horas antes de enfriar, más en particular 0,5-3 horas y lo más en particular 1-2 horas.

En otra realización particular la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico y sistema disolvente, se siembra con cristales de la sal deseada a la primera temperatura o durante el enfriamiento. Típicamente la cantidad de cristales de siembra está en el intervalo de 0,4-0,8 g de cristales de siembra/kg de 4-[4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, más típicamente en el intervalo de 0,45-0,7 g/kg, lo más típicamente en el intervalo de 0,5-0,6 g/kg.

En una realización igualmente particular el enfriamiento se hace en menos de 8 horas, en particular en menos de 4 horas, más en particular en menos de 2 horas. En otra realización igualmente particular, la sal precipitada se separa de las aguas madres en menos de 8 horas después del comienzo de la precipitación, más en particular en menos de 4 horas. En una realización igualmente particular más, la sal separada se lava en menos de 4 horas, más en particular en menos de 2 horas.

En una realización adicional más, la sal separada se vuelve a suspender o se vuelve a cristalizar una o más veces en un sistema disolvente que comprende 1-propanol...

1. Un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como mezcla de enantiómeros, racémica o no racémica, en sus enantiómeros aislados, comprendiendo dicho método la etapa de cristalización fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxime- til)-benzonitrilo como sal con el enantiómero (+)-(S,S) o (-)-(R,R)- del ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico, en un sistema disolvente que comprende: 1-propanol, etanol o acetonitrilo.

2. Un método según la reivindicación 1, caracterizado por que no se usa más de 1 mol, en particular no más de 0,5 moles, del enantiómero (+)-(S,S) o (-)-(R,R)- del ácido O,O'-di-p-toluoil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.

3. Un método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que se usa ácido (+)-O,O'-di-p-toluoil-(S,S)-tartárico.

4. Un método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que se usa ácido (-)-O,O'-di-p-toluoil-(R,R)-tartárico.

5. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por que el 1-propanol es el constituyente principal del sistema disolvente.

6. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por que el etanol es el constituyente principal del sistema disolvente.

7. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por que el acetonitrilo es el constituyente principal del sistema disolvente.

8. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que el sistema disolvente comprende uno o más disolventes conjuntos orgánicos, seleccionados en particular del grupo que consiste en: tolueno, dietil éter, acetato de etilo y diclorometano, más en particular tolueno.

9. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por que el sistema disolvente comprende agua.

10. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado por que el sistema disolvente comprende un ácido aquiral capaz de protonar 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo pero no precipita el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como sal en las condiciones presentes.

11. Un método según la reivindicación 10, caracterizado por que el ácido aquiral se selecciona del grupo que consiste en ácidos orgánicos tales como: ácido fórmico, ácido acético, acético trifluoroacético y ácido metanosulfónico, más en particular ácido acético.

12. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado por que el sistema disolvente junto con el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo disuelto y ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico se enfría desde una primera temperatura en el intervalo de 20ºC a la temperatura de reflujo para el sistema disolvente a una segunda temperatura en el intervalo de 0ºC a 40ºC.

13. Un método según la reivindicación 12, caracterizado por que la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico y sistema disolvente se mantiene a la primera temperatura durante un periodo en el intervalo de 0-4 horas antes de enfriamiento.

14. Un método según la reivindicación 12 ó 13, caracterizado por que la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoil-tartárico y sistema disolvente se siembra con cristales de la sal deseada a la primera temperatura o durante el enfriamiento.

15. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, caracterizado por que el enfriamiento se hace en menos de 8 horas.

16. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado por que la sal precipitada se separa de las aguas madres en menos de 8 horas después del comienzo de la precipitación.

17. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado por que la sal separada se lava en menos de 4 horas.

18. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado por que la sal separada se resuspende o recristaliza una o más veces en un sistema disolvente que comprende 1-propanol o etanol, por calentamiento a una temperatura en el intervalo de 30ºC a la temperatura de reflujo para el disolvente, más en particular 40ºC a 60ºC, seguido por enfriamiento a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 40ºC.

19. Un método para la preparación de escitalopram que comprende el método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

20. Un método según la reivindicación 19, que comprende además una transformación estereoselectiva de uno de los enantiómeros aislados de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo en escitalopram.

21. Un método según la reivindicación 20, en el que S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo se transforma estereoselectivamente en escitalopram.

22. Un método según la reivindicación 21, en el que se hace reaccionar el S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo con un derivado de ácido reactivo tal como un cloruro de ácido o anhídrido de ácido, en particular cloruro de metilsulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina.