Base cristalina de escitalopram y comprimidos orodispersables que comprenden la base de escitalopram.

La presente invención se refiere a la base cristalina del bien conocido fármaco antidepresivo escitalopram, S-1- [3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, a formulaciones de dicha base, a un procedimiento para la preparación de sales purificadas de escitalopram, tales como el oxalato, usando la base, a las sales obtenidas por dicho procedimiento y a formulaciones que contienen tales sales y a un procedimiento para la preparación de la base libre purificada de escitalopram o sales de escipalopram, tales como el oxalato, usando el hidrobromuro, a las sales obtenidas por dicho procedimiento y a formulaciones que contienen tales sales. Finalmente la presente invención se refiere a un comprimido orodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración oral de menos de 120 s y que comprende un ingrediente farmacéutico activo adsorbido sobre una carga soluble en agua, en el que dicho ingrediente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el intervalo de 40-100ºC, así como a un método para la fabricación de un comprimido orodispersable

La presente invención se refiere en un primer aspecto a la base cristalina del bien conocido fármaco antidepresivo escitalopram, S-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4--fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofuranocarbonitrilo, a formulaciones de dicha base, a procedimientos para preparar escitalopram base libre purificado y sus sales, utilizando la base o el hidrobromuro 5 cristalinos de escitalopram, a las sales obtenidas mediante dicho procedimiento, y a formulaciones que contienen tales sales.

Antecedentes de la invención

El escitalopram es un fármaco antidepresivo bien conocido que se viene comercializando desde hace algunos años y tiene la siguiente estructura: 10

Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), de acción central, que tiene por consiguiente actividades antidepresivas.

El escitalopram fue descrito por primera vez en el documento US 4,943,590. El escitalopram preparado fue aislado como oxalato. Además, el escitalopram base se obtuvo en 15 forma de un aceite. El escitalopram se comercializa en forma del oxalato.

El escitalopram puede prepararse, entre otros, según los procedimientos descritos en los documentos WO 2003006449 y WO 2003051861.

El hidrobromuro cristalino de escitalopram fue descrito en el documento WO 2004056791. 20

Los comprimidos orodispersables han atraído considerable atención en los últimos años. Los comprimidos orodispersables se desintegran en la boca y, después, son deglutidos. Ello resulta ventajoso para pacientes que tienen dificultad en deglutir formulaciones en comprimido convencionales y, en consecuencia, los comprimidos orodispersables no sólo contribuyen a la comodidad del paciente, sino también a que el paciente cumpla el tratamiento. 25 El ingrediente activo farmacéutico que ha sido incorporado al comprimido de desintegración rápida puede disolverse de manera parcial o completa en la boca, permitiendo así que la absorción tenga lugar desde la cavidad oral.

Se han aplicado diversos métodos a la fabricación de comprimidos de desintegración rápida. Muchos de los métodos hacen uso de equipo no convencional y técnicas de elaboración 30 complicadas tales como la liofilización y técnicas para espumas. Muchos de estos métodos dan como resultado comprimidos de desintegración rápida que tienen escasa resistencia del comprimido y baja friabilidad. Ello puede impedir el empleo de materiales de envasado convencionales y de procedimientos de envasado convencionales.

Por tanto, son deseables métodos de fabricación que estén basados en el empleo de 35 equipo y técnicas convencionales y que den como resultado comprimidos de desintegración

rápida con suficiente resistencia.

Se ha encontrado ahora que se puede obtener la base de escitalopram en forma de un producto cristalino muy puro, que puede ser manipulado fácilmente y formulado convenientemente para proporcionar comprimidos y otras formas farmacéuticas. Además, se ha encontrado que se puede conseguir una eficaz purificación de escitalopram durante la 5 fabricación de escitalopram (por ejemplo, de la sal de oxalato) cristalizando la base, y después, opcionalmente, formando una sal a partir de la base.

De manera similar, se ha encontrado que se puede conseguir una purificación muy eficaz de escitalopram durante la fabricación de escitalopram (por ejemplo de la base libre o de la sal de oxalato) cristalizando el hidrobromuro, y formando después opcionalmente la base o 10 una sal, que no sea el hidrobromuro, a partir de la base.

Estos procedimientos de purificación son particularmente útiles para eliminar intermedios que estructuralmente están estrechamente relacionados con el escitalopram, en particular compuestos que sólo difieren del escitalopram por el sustituyente situado en la posición 5 del anillo de isobenzofurano y/o por carecer de uno de los grupos metilo o de ambos, 15 y de intermedios que tengan propiedades físicas o químicas que sean similares a las del escitalopram, por ejemplo los 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuranos que tienen haló-geno (en particular bromuro y cloruro), una amida o un éster en la posición 5 del anillo de isobenzofurano, o los compuestos de fórmula (III).

Además, se ha desarrollado un nuevo tipo de comprimidos orodispersables de alta 20 resistencia y baja friabilidad. Estos nuevos comprimidos orodispersables pueden ser fabricados mediante un procedimiento de aglomeración en estado fundido, un procedimiento de revestimiento en estado fundido, o un procedimiento de extrusión en estado fundido, que se pueden llevar a cabo utilizando equipo convencional de aglomeración en estado fundido o de extrusión en estado fundido. Durante el procedimiento, se calienta el ingrediente activo 25 farmacéutico a una temperatura por encima del punto de fusión, en torno al mismo, o ligeramente por debajo del mismo, con el fin de aglomerar en estado fundido o revestir en estado fundido partículas de carga. Posteriormente, se mezclan con excipientes adecuados los aglomerados o las partículas de carga revestidas, y se comprimen para proporcionar comprimidos. 30

Se ha encontrado que el escitalopram base es adecuado para ser formulado en tales comprimidos orodispersables.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona la base cristalina de escitalopram, que tiene la fórmula (I): 35

En un segundo aspecto, la invención proporciona un procedimiento para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, preferiblemente el oxalato, en el cual se precipita hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina en el seno de un disolvente y se separa del

disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en escitalopram base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siempre que la sal de escitalopram fabricada no sea el hidrobromuro.

En un tercer aspecto, la invención se refiere al escitalopram base libre u oxalato de escitalopram cristalinos puros preparados mediante el antedicho procedimiento de la invención. 5

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para fabricar una sal de escitalopram, preferiblemente el oxalato, en el cual se precipita la base libre de escitalopram en forma sólida en el seno de un disolvente y se separa del disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable de escitalopram. 10

En un quinto aspecto, la invención se refiere al oxalato de escitalopram cristalino puro preparado mediante el antedicho procedimiento de la invención.

En un sexto aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para reducir la cantidad de N-óxido de escitalopram ((S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)--1,3-dihidro-isobenzofurano-5-carbonitriIo, N-óxido) en el escitalopram base libre o una de sus sales, que 15 comprende disolver escitalopram base libre en dietiléter y eliminar N-óxido de escitalopram en forma de un material sólido.

En un séptimo aspecto, la invención se refiere a un comprimido orodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración oral inferior a 120 s, y que comprende un ingrediente activo farmacéutico adsorbido sobre una carga hidrosoluble, uno o 20 más desintegrantes y opcionalmente carga hidrosoluble adicional, en donde dicho ingrediente activo farmacéutico tiene un punto de fusión en el intervalo de 40-100ºC.

En un noveno aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden escitalopram base en forma sólida.

Descripción detallada de la invención 25

En una realización, la invención se refiere a escitalopram base libre en forma sólida, en particular en una forma sólida que comprende escitalopram base libre cristalino, y más particularmente en una forma sólida que es cristalina en al menos 90%, incluso más particularmente cristalina en al menos 95%, y muy particularmente cristalina en al menos 98%. Específicamente, la invención se refiere a escitalopram base libre cristalino. 30

En otra realización, la invención se refiere a un método para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina en el seno de un disolvente y se separa del disolvente, opcionalmente se recristaliza... [Seguir leyendo]

1. Escitalopram base libre en forma sólida, caracterizado porque comprende escitalopram cristalino.

2. Escitalopram base libre según la reivindicación 1, caracterizado porque es al menos 90% cristalino, particularmente al menos 95% cristalino y más particularmente al menos 98% cristalino. 5

3. Escitalopram base libre según la reivindicación 1, caracterizado porque es cristalino.

4. Una composición farmacéutica que contiene el escitalopram base libre según las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un procedimiento para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina en el seno 10 de un disolvente y se separa del disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en escitalopram base libre o una de sus sales, siempre que la sal de escitalopram fabricada no sea el hidrobromuro.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5 para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, caracterizado porque se precipita el hidrobromuro de escitalopram a partir de 15 un escitalopram bruto.

7. Un procedimiento según la reivindicación 5 ó 6 para fabricar escitalopram base libre o una de sus sales, caracterizado porque mediante el procedimiento se eliminan o reducen en el escitalopram una o más impurezas de las fórmulas (II) ó (III)

20

en donde Z es halógeno, ciano ó -CONH2,

R1 y R2, de manera independiente, son hidrógeno o metilo, a condición de que, si ambos de R1 y R2 son metilo, entonces Z no puede ser ciano,

y el enlace dibujado como una línea en zigzag en la fórmula (III) indica que la configuración en 25

torno al enlace doble puede ser E ó Z.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en donde las impurezas tienen la fórmula (II) en donde

Z es bromo o cloro y R1 y R2 son ambos metilo,

Z es -CONH2 y R1 y R2 son ambos metilo, o bien 5

Z es ciano, R1 es hidrógeno y R2 es metilo;

o bien tienen la fórmula (III) en donde la configuración en torno al enlace doble es Z.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en donde se somete al escitalopram bruto a purificación inicial antes de precipitar el hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina. 10

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque el hidrobromuro de escitalopram es transformado en escitalopram base libre o en oxalato de escitalopram.

11. Una base cristalina de escitalopram, caracterizada porque contiene menos de 0,20% de impurezas distintas de R-citalopram, en particular menos de 0,10%. 15

12. La base cristalina según la reivindicación 11, caracterizada porque contiene menos de 0,10% de cualquier impureza particular distinta de R-citalopram.

13. La base cristalina de escitalopram preparada por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5-10.

14. La base según la reivindicación 13, caracterizada porque contiene menos de 0,20% 20 de impurezas distintas de R-citalopram, en particular menos de 0,10%.

15. La base cristalina según la reivindicación 14, caracterizada porque contiene menos de 0,10% de cualquier impureza particular distinta de R-citalopram.

16. Un procedimiento para fabricar una sal de escitalopram, caracterizado porque se precipita escitalopram base libre en forma sólida en el seno de un disolvente y se separa del 25 disolvente, opcionalmente se recristaliza una o más veces, y después se transforma en una sal de escitalopram.

17. Un procedimiento según la reivindicación 16 para fabricar una sal de escitalopram, caracterizado porque se precipita el escitalopram base libre a partir de un escitalopram bruto.

18. Un procedimiento según la reivindicación 16 ó 17 para preparar una sal de 30 escitalopram, caracterizado porque mediante el procedimiento se elimina o se reduce en el escitalopram una impureza de fórmula (II)

en donde Z es ciano, R1 es metilo y R2 es hidrógeno.

19. El procedimiento según la reivindicación 18, en donde Z es bromo.

20. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 en donde se somete al escitalopram bruto a purificación inicial antes de que sea precipitado el hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina. 5

21. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque se transforma el escitalopram base libre en oxalato de escitalopram.

22. Un procedimiento para reducir la cantidad de N-óxido de escitalopram en escitalopram base libre o una de sus sales, que comprende disolver escitalopram base libre en dietiléter y eliminar N-óxido de escitalopram en forma de un material sólido. 10