ALQUILACIÓN ASIMÉTRICA DE CARBONILO.

Procedimiento para la alquilación asimétrica de un grupo carbonilo en un compuesto (compuesto K) que contiene un grupo carbonilo y un grupo de anclaje seleccionado del grupo que consiste en grupos hidroxilo,

amino y sulfhidrilo, que comprende las etapas de: a) mezclar el compuesto K, un compuesto auxiliar quiral (compuesto A) y un derivado de ácido bórico o borónico; siendo el derivado de ácido bórico o borónico un compuesto de fórmula (VI): en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo C6-10, alcarilo C7-16, un residuo heterocíclico de 4 a 10 miembros, alcoxilo C1-10, alquilamino C1-10, alquiltio C1-10, hidroxilo o ciano; y en la que R2 es halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-10, ariloxilo C6-10, dialquilamino C1-10, o un residuo heterocíclico de 4 a 10 miembros conectado mediante un átomo de S, N u O al átomo de boro; y en la que R3 es halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-10, ariloxilo C6-10, dialquilamino C1-10, o un residuo heterocíclico de 4 a 10 miembros conectado mediante un átomo de S, N u O al átomo de boro; o en la que R2 y R3 se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de 5 a 10 miembros incluyendo el átomo de boro al que se conectan R2 y R3, en la que la estructura cíclica puede contener uno o dos átomos de boro y/u oxígeno y/o nitrógeno adicionales; y en el que compuesto K se selecciona del grupo que consiste en alfa-, beta-, gamma- y delta-hidroxi-cetonas o -aldehídos, alfa-, beta-, gamma- y delta-amino-cetonas o -aldehídos y alfa-, beta-, gamma- y deltasulfhidril-cetonas o -aldehídos; en el que se mezcla en primer lugar el compuesto K con el derivado de ácido bórico o borónico y luego se añade el compuesto auxiliar quiral; o se mezcla en primer lugar el compuesto K con el compuesto auxiliar quiral y luego se añade el derivado de ácido bórico o borónico; o se añaden simultáneamente el compuesto auxiliar quiral y el derivado de ácido bórico o borónico al compuesto K; y mediante lo cual se genera un derivado de ácido bórico o borónico sustituido, en el que el átomo de boro une el compuesto auxiliar quiral al compuesto K; y b) añadir un compuesto organometálico que es un compuesto de organomagnesio

5 Campo de la invención

Esta invención se refiere a procedimientos y a productos intermedios para la alquilación estereoselectiva de grupos carbonilo. La invención permite en particular la preparación estereoselectiva del fármaco antidepresivo escitalopram. Antecedentes de la invención

Los métodos para la construcción asimétrica de átomos de carbono cuaternario son raros. Esto se aplica en particular para la síntesis de alcoholes terciarios, lo que todavía representa un reto para un experto en química orgánica de síntesis. El enfoque más directo para la preparación asimétrica de alcoholes terciarios consiste en una adición estereoselectiva de un reactivo organometálico a una cetona. Sin embargo, los métodos catalizados y controlados por reactivo se limitan a algunos ejemplos (véase: Ramon, D. J.; Yus, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 284-287). Por tanto, existe la necesidad de métodos para la preparación de alcoholes terciarios quirales.

Un alcohol terciario de interés particular es el compuesto de fórmula (II), que es el producto intermedio clave en la producción del fármaco escitalopram (I), que es un antidepresivo bien establecido. Es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) que actúa centralmente, teniendo en consecuencia actividades

**(Ver fórmula)**

25 El escitalopram se describió por primera vez en el documento EP 347066 por H. Lundbeck A/S. En esta publicación de patente, se reivindica la sustancia y se facilitan dos métodos para la preparación basada en una separación del enantiómero R y S de un producto intermedio de síntesis, seguido por una conversión del diol (II) enantioméricamente puro o de ésteres lábiles del mismo en escitalopram (I). El primer método incluye una transformación de 4-[4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo racémico (fórmula (II)) en los dos ésteres diastereoméricos correspondientes (mediante el uso de un cloruro de ácido quiral), que pueden separarse mediante cromatografía en una fase estacionaria aquiral o cristalización fraccionada. El éster con la estereoquímica deseada se convierte en escitalopram mediante una reacción de cierre de anillo promovida por una base. El diol racémico de fórmula (II) y su uso en la síntesis de citalopram se han dado a conocer en el documento US 4650884.

El segundo método descrito en el documento EP 347066 se basa en una separación del diol racémico de fórmula (II) mediante una resolución clásica usando ácido (+)-di-O',O'-toluoiltartárico como agente de resolución. El rendimiento de esta resolución según el documento EP 347066 es del 55% (el 27,5% calculado con respecto al diol racémico

40 (II)). El diol enantioméricamente puro se somete a una reacción de cierre de anillo deshidratante posterior (MsCl, Et3N) para dar escitalopram.

En el documento WO 03/006449, se da a conocer la separación de los enantiómeros de diol (II) mediante cromatografía preparativa en una fase estacionaria quiral. Mediante este método de separación puede obtenerse un

45 e.e. (exceso enantiomérico) de más del 99% y rendimientos de más del 95% (el 47,5% calculado con respecto al diol racémico (II)). La cromatografía a gran escala se realiza técnicamente mediante el uso de tecnología de SMB (SMB = lecho móvil simulado) en una fase estacionaria a base de hidratos de carbono. La conversión del diol enantioméricamente puro (II) en escitalopram se realiza según el documento EP 347066.

50 En el documento WO04/014821 se da a conocer un cuarto enfoque, que se basa en el uso de enzimas (esterasas y lipasas) para la separación del diol racémico de fórmula (II). Una acilación o desacilación enzimáticas cinéticas del diol racémico (II) o ésteres del diol racémico (II), respectivamente, da como resultado una mezcla que contiene preferentemente uno de los enantiómeros como el diol de fórmula (II) y el segundo enantiómero como éster de diol (II). Tras la separación, puede realizarse el cierre de anillo tal como se describió anteriormente.

55 Los cuatro enfoques descritos para el escitalopram enantioméricamente puro parten del diol racémico de fórmula (II). El rendimiento global teórico del escitalopram obtenido mediante cualquiera de estos procedimientos se limita al 50% basado en el diol racémico (II).

Aunque es altamente deseable una síntesis asimétrica para un diol de fórmula (II) enantioméricamente enriquecido o puro, que no se base en una separación del diol racémico (II), no se ha notificado hasta ahora. Una síntesis de este tipo aumentaría significativamente el rendimiento global para escitalopram. Ahora se ha encontrado que los derivados de ácido bórico o borónico son elementos de puente útiles para la unión de un grupo quiral a un compuesto que contiene un grupo carbonilo que va a alquilarse. Los boratos y boronatos son por tanto útiles en un procedimiento para la alquilación asimétrica de un grupo carbonilo en un compuesto que contiene un grupo carbonilo y un grupo funcional (denominado en lo sucesivo grupo “de anclaje”) que pueden reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico. La alquilación asimétrica puede llevarse a cabo mezclando el compuesto que contiene un grupo carbonilo que va a alquilarse y el grupo de anclaje que puede reaccionar con un derivado de ácido bórico o borónico, añadiendo un alcohol quiral, y añadiendo un compuesto organometálico. Tras la reacción de alquilación, el borato y boronato pueden eliminarse fácilmente mediante hidrólisis.

Mediante el uso del procedimiento de la invención, puede prepararse el enantiómero S del diol (II) deseado (o el enantiómero R correspondiente) con alto rendimiento. Por tanto, puede sintetizarse el escitalopram sin necesidad de separación del diol racémico (II).

La invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la alquilación asimétrica de un grupo carbonilo en un compuesto (compuesto K) que contiene un grupo carbonilo y un grupo de anclaje seleccionado del grupo que consiste en grupos hidroxilo, amino y sulfhidrilo, que comprende las etapas de:

a) mezclar el compuesto K, un compuesto auxiliar quiral (compuesto A) y un derivado de ácido bórico o borónico; 25 siendo el derivado de ácido bórico o borónico un compuesto de fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo C6-10, alcarilo C7-16, un residuo heterocíclico de 4 a 10 miembros, alcoxilo C1-10, alquilamino C1-10, alquiltio C1-10, hidroxilo o ciano;

y en la que R2 es halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-10, ariloxilo C6-10, dialquilamino C1-10, o un residuo heterocíclico de 4 a 10 miembros conectado mediante un átomo de S, N u O al átomo de boro;

y en la que R3 es halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-10, ariloxilo C6-10, dialquilamino C1-10, o un residuo 35 heterocíclico de 4 a 10 miembros conectado mediante un átomo de S, N u O al átomo de boro;

o en la que R2 y R3 se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de 5 a 10 miembros incluyendo el átomo de boro al que se conectan R2 y R3, en la que la estructura cíclica puede contener uno o dos átomos de boro y/u oxígeno y/o nitrógeno adicionales; y

en el que compuesto K se selecciona del grupo que consiste en alfa-, beta-, gamma-y delta-hidroxi-cetonas o aldehídos, alfa-, beta-, gamma- y delta-amino-cetonas o -aldehídos y alfa-, beta-, gamma- y delta-sulfhidril-cetonas o -aldehídos;

45 en el que se mezcla en primer lugar el compuesto K con el derivado de ácido bórico o borónico y luego se añade el compuesto auxiliar quiral; o se mezcla en primer lugar el compuesto K con el compuesto auxiliar quiral y luego se añade el derivado de ácido bórico o borónico; o se añaden simultáneamente el compuesto auxiliar quiral y el derivado de ácido bórico o borónico al compuesto K; y mediante lo cual se genera un derivado de ácido bórico o borónico sustituido, en el que el átomo de boro une el compuesto auxiliar quiral al compuesto K; y

b) añadir un compuesto organometálico que es un compuesto de organomagnesio.

El esquema 1 muestra a modo de ejemplo el procedimiento de la presente invención por medio de un compuesto auxiliar preferido, un alcohol quiral. El procedimiento de la invención tiene la ventaja de que es rápido, económico,

55 sencillo y produce alcoholes terciarios... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la alquilación asimétrica de un grupo carbonilo en un compuesto (compuesto K) que contiene un grupo carbonilo y un grupo de anclaje seleccionado del grupo que consiste en grupos hidroxilo, amino y sulfhidrilo, que comprende las etapas de:

a) mezclar el compuesto K, un compuesto auxiliar quiral (compuesto A) y un derivado de ácido bórico o borónico; siendo el derivado de ácido bórico o borónico un compuesto de fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo C6-10, alcarilo C7-16, un residuo heterocíclico de 4 a 10 miembros, alcoxilo C1-10, alquilamino C1-10, alquiltio C1-10, hidroxilo o ciano; y en la que R2 es halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-10, ariloxilo C6-10, dialquilamino C1-10, o un residuo heterocíclico de 4 a 10 miembros conectado mediante un átomo de S, N u O al átomo de boro;

y en la que R3 es halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo C1-10, ariloxilo C6-10, dialquilamino C1-10, o un residuo heterocíclico de 4 a 10 miembros conectado mediante un átomo de S, N u O al átomo de boro;

o en la que R2 y R3 se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de 5 a 10 miembros incluyendo el átomo de boro al que se conectan R2 y R3, en la que la estructura cíclica puede contener uno o dos átomos de boro y/u oxígeno y/o nitrógeno adicionales; y en el que compuesto K se selecciona del grupo que consiste en alfa-, beta-, gamma- y delta-hidroxi-cetonas o -aldehídos, alfa-, beta-, gamma- y delta-amino-cetonas o -aldehídos y alfa-, beta-, gamma- y deltasulfhidril-cetonas o -aldehídos;

en el que se mezcla en primer lugar el compuesto K con el derivado de ácido bórico o borónico y luego se añade el compuesto auxiliar quiral; o se mezcla en primer lugar el compuesto K con el compuesto auxiliar quiral y luego se añade el derivado de ácido bórico o borónico; o se añaden simultáneamente el compuesto auxiliar quiral y el derivado de ácido bórico o borónico al compuesto K; y mediante lo cual se genera un derivado de ácido bórico o borónico sustituido, en el que el átomo de boro une el compuesto auxiliar quiral al compuesto K; y

35 b) añadir un compuesto organometálico que es un compuesto de organomagnesio.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que tiene lugar en un formato de una sola etapa.

40 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la mezcla de reacción se somete a la eliminación sustancial de los productos secundarios de la etapa a) antes de la etapa b).

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 es alquilo C1-10 o alcoxilo

C1-10. 45

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R2 y R3 son idénticos y son hidroxilo o alcoxilo C1-10.

6. Procedimiento según la reivindicación 5 en combinación con la reivindicación 3, en el que la mezcla de 50 reacción se somete a destilación antes de la etapa b) para eliminar el agua o un alcanol C1-10.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el derivado de ácido bórico o borónico se selecciona de ácido fenilborónico, borato de trimetilo, borato de triisopropilo, boronato de diisopropilbutilo, boronato de diisopropilmetilo, ácido metilborónico o trimetilboroxina.

55

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el grupo de anclaje es un grupo hidroxilo.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el átomo de carbono del grupo

carbonilo está separado del átomo de carbono que porta el grupo de anclaje en de 1 a 6 Angstrom. 60

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el átomo de carbono del grupo carbonilo está separado

del átomo de carbono que porta el grupo de anclaje en de 1,3 a 3 Angstrom.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el átomo de carbono del

grupo carbonilo está separado del átomo de carbono que porta el grupo de anclaje en 2 ó 3 átomos de 5 carbono.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto auxiliar quiral es un alcohol quiral.

10 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el alcohol quiral comprende el elemento estructural de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

en la que C* es un carbono quiral, n es un número entero desde 0 hasta 3 y en la que X es un heteroátomo 15 que tiene un par de electrones libres.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que n es 1 y/o en el que X es nitrógeno.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el alcohol quiral es un aminoalcohol quiral. 20

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el aminoalcohol quiral se selecciona de N-metilefedrina, N-metilpseudoefedrina, 2-dimetilamino-1-feniletanol, quinina, quinidina, cinconidina o cinconina.

17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el compuesto de organomagnesio 25 es

18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que compuesto K se selecciona del grupo que consiste en gamma-hidroxi-cetonas, gamma-amino-cetonas y gamma-sulfhidril-cetonas.

30 19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que un sustituyente de fenilo está situado adyacente al grupo ceto en el compuesto K.

20. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que compuesto K es un compuesto de fórmula (III)

35 en la que Y es ciano o un grupo que puede convertirse en un grupo ciano, siendo el grupo que puede convertirse en un grupo ciano halógeno, CF3-(CF2)n-SO2-O-, en la que n es de 0 a 8; CH2OH o CH2OH protegido, CH2NH2 o -CH2NH2 protegido, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR2, -CHNOH, -COOR3, -OR2, en la que R2 es hidrógeno o alquil C1-6-carbonilo; CONR3R4 en la que R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, 40 alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituidos, o R3 y R4 se unen entre sí para formar un anillo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un átomo de S, O o N adicional; o CHOR5OR6 en la que R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, o R5 y R6 se unen entre sí para formar un anillo de 5 o 6 miembros; u otros grupos -CHO protegidos, oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol,

**(Ver fórmula)**

o 4,5-dihidrotiazol opcionalmente sustituidos. 45

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el compuesto organometálico es un compuesto organometálico de fórmula (VIII):

**(Ver fórmula)**

en la que la línea de puntos es un enlace sencillo, doble o triple;

**(Ver fórmula)**

en la que Y es ciano o un grupo que puede convertirse en un grupo ciano según la reivindicación 20.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, que comprende además la etapa de cierre de anillo del diol de fórmula (II) para formar un compuesto de fórmula (IX), en la que Y y Z son según la reivindicación 22 anterior

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el compuesto de fórmula (IX) es escitalopram.

25. Compuesto de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

30 en la que R1 es alquilo C1-10 o alcoxilo C1-10; en la que Y es ciano o un grupo que puede convertirse en un grupo ciano; y en la que O-R* es el residuo de un alcohol quiral, siendo el grupo que puede convertirse en un grupo ciano halógeno, CF3-(CF2)n-SO2-O-en la que n es de 0 a 8, CH2OH o CH2OH protegido, CH2NH2 o -CH2NH2 protegido, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR2, -CHNOH, -COOR3, -OR2, en la que R2 es

35 hidrógeno o alquil C1-6-carbonilo; CONR3R4 en la que R3 y R4 se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6, arilalquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituidos, o R3 y R4 se unen entre sí para formar un anillo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un átomo de S, O o N adicional; o CHOR5OR6 en la que R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo, arilo, heteroarilo, o R5 y R6 se unen entre sí para formar un anillo de 5 o 6 miembros; u otros grupos -CHO protegidos, oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol o 4,5

5 dihidrotiazol opcionalmente sustituidos.

26. Compuesto según la reivindicación 25, en el que R1 es -CH3, -OCH3, u -OCH(CH3)2.

27. Compuesto según la reivindicación 25, en el que Y incluye grupos oxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol o 4,510 dihidrotiazol opcionalmente sustituidos.