Un compuesto con la Fórmula (I): **Fórmula** o uno de sus estereoisómeros,

tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: el anillo A es 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 4-OCF3-Ph, 2,4-DiF-Ph, o 4-t-Bu-tiazol-2-ilo, el anillo B es: **Fórmula** el anillo D es: **Fórmula** y W es -NHC(O)NH- o NH

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el derecho de prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/694.597, presentada el 27 de junio de 2005.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos compuestos cíclicos unidos a C y sus análogos, que son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano. La invención también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de dichos compuestos y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad del receptor P2Y1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores purínicos se unen y son activados por una variedad de purinas tanto ribosiladas (nucleótidos) como no ribosiladas (nucleósidos). Esta distinción se ha usado para clasificar estos receptores en dos grandes grupos: los receptores P1 (A1, A2a, A2b, y A3), que se unen y son activados por el nucleósido adenosina, y los receptores P2, que comprenden una segunda clase más diversa de receptores que son activados por una amplia variedad de nucleótidos que incluyen el ATP, ADP, UTP, y UDP. Los receptores P2 se pueden subdividir adicionalmente en dos tipos distintos de receptores; los receptores ionotrópicos P2X que median en el flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta al ATP y la familia de receptores metabotrópicos P2Y que son receptores acoplados a la proteína G. En seres humanos, la familia de receptores P2Y en general se considera que consta de siete miembros remotamente relacionados; P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12, y P2Y13 (Boeynaems, J. M. y col. Drug Development Research 2001, 52, 187-9). Además, un octavo receptor, el P2Y14, ha sido considerado por algunos ser un miembro de esta clase, aunque no responde a nucleótidos ribosilados y es activado por la UDP-glucosa (Abbracchio, M. P. y col. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5).

Diversos estudios han sugerido que moduladores de miembros específicos de la familia de receptores P2Y podrían tener potencial terapéutico para el tratamiento de una variedad de trastornos (para una revisión, véase Burnstock, G. y Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9), incluyendo diabetes, cáncer, fibrosis cística, y el tratamiento de lesión por isquemiareperfusión (Abbracchio M.P., Bumstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475). Los receptores P2Y1, prácticamente ubicuos en los órganos humanos (Janssens R; Communi D.; Pirotton S. y col. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593) han sido identificados en la microglía (Norenberg W. y col.; Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942-950) y en astrocitos (Salter M.W. y Hicks

J.L. J. Neurosc. 1995, 15, 2961-2971). El ATP extracelular activa la microglía y/o los astrocitos a través de los receptores P2Y y da lugar directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. Se cree que la microglía y los astrocitos desempeñan un papel en la progresión de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos inflamatorios del SNC tales como el ictus y la esclerosis múltiple.

Dos miembros de la familia P2Y, P2Y1 y P2Y12, son de interés particular puesto que ahora se ha demostrado que actúan como receptores importantes para el ADP en las plaquetas (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070-4). El ADP es un activador clave de las plaquetas y se sabe que la activación de las plaquetas desempeña un papel fundamental en la formación de trombos en condiciones de presión elevada como las encontradas en la circulación arterial. Además, datos más recientes sugieren que la activación de las plaquetas también puede desempeñar un papel en la mediación de la formación de trombos a una presión más baja, tal como la encontrada en la circulación venosa. El ADP activa las plaquetas interactuando simultáneamente tanto con P2Y1 como con P2Y12 para producir dos señales intracelulares separadas, que juntas actúan de manera sinérgica para producir una activación completa de las plaquetas (Jin, J. y col. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2030-4). La primera señal aparece con la activación del receptor P2Y1 impulsada por el ADP y se puede seguir muy fácilmente midiendo el incremento transitorio en el Ca+2 libre intracelular. Esta señal parece mediar la reacción de cambio de forma inicial e inicia el proceso de activación de las plaquetas. La segunda señal parece derivarse de la activación del receptor P2Y12 con el ADP y sirve para consolidar el proceso y producir una agregación plaquetaria irreversible. Usando tres inhibidores distintos, pero estructuralmente relacionados, del P2Y1 (A3P5P, A3P5PS, y A2P5P), Daniel, J. L. y col. (J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9), Savi, P. y col. (FEBS Letters 1998, 422, 291-5), y Hechler, B. y col. (Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66) fueron los primeros en publicar las observaciones de que la sola inhibición de la actividad P2Y1 podría bloquear la agregación impulsada por el ADP, independientemente del receptor P2Y12. Aunque a menudo se piensa que la inhibición de la reactividad de las plaquetas es una evidencia clara de una actividad anti-trombótica, estos antagonistas carecían de las propiedades farmacológicas necesarias para su estudio in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad P2Y1 podría dar lugar a un efecto anti-trombótico in vivo fue dada a conocer por Leon, C. y col. Circulation 2001, 103, 71823, en un modelo de tromboembolia inducida por tromboplastina usando un ratón deficiente (knock-out) en P2Y1 y el antagonista del P2Y1, MRS-2179 (Baurand, A. y Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Posteriormente estos resultados se ampliaron para incluir la inhibición de la trombosis tanto arterial como venosa en rata (Lenain, N. y col. J. Tromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y la confirmación del fenotipo del ratón deficiente (knock-out) en P2Y1 en un segundo laboratorio usando un animal obtenido de manera independiente (Fabre, J-E. y col. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202). Estos estudios pusieron de manifiesto la necesidad de antagonistas del P2Y1 más potentes y selectivos y recientemente, usando el antagonista del P2Y1, MRS-2500, Hechler, B, y col. J. Pharmacol Exp. Ther. 2006, 316, 556-563, han tenido éxito a la hora de mostrar una fuerte actividad antitrombótica para un antagonista selectivo del P2Y1 en ratón. Tomados juntos, estos datos sugieren que el descubrimiento de nuevos antagonistas del P2Y1 con características farmacéuticas mejoradas podrían tener una utilidad significativa en el tratamiento de una variedad de trastornos trombóticos o tromboembólicos (véase Gachet, C y col. Blood Cell, Molecules and Disease 2006, 36, 223-227 para una revisión reciente).

En el documento EP 1402888 se describe el uso de compuestos carbocíclicos sustituidos como los inhibidores de la rotamasa. El documento WO 01/55146 da a conocer compuestos estructuralmente basados en arilamidinas que son inhibidores del factor Xa. Los compuestos de fenil-urea que se usan en el tratamiento de una enfermedad que está mediada por una quimiocina que se une a un receptor de la IL-8α o β se conocen de los documentos WO 00/76495 y WO 97/29743. Los derivados del ácido arilureidobenzoico que son útiles como antagonistas del receptor ionotrópico GluR5 se describen en el documento WO 2004/046090. El documento WO 2004/022529 da a conocer derivados de diarilurea y su uso para el bloqueo de los canales de cloruro. El documento WO 2004/012733 describe el uso de compuestos de difenil urea sustituidos para el tratamiento de trastornos o dolencias que responden a la inhibición de la angiogénesis. Los derivados de urea y los derivados de amina con actividad antagonista del receptor vaniloide 1 para su uso en profilaxis o terapia se conocen de los documentos WO 03/055848, WO 03/055484 y WO 03/014064. Los compuestos de aminoquinolina sustituidos útiles como antagonistas del receptor de la hormona que concentra melanina en el tratamiento de una variedad de enfermedades se describen en el documento WO 03/045920. Los derivados de 2-benzotiazolilurea útiles como inhibidores de proteínas quinasas en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y la progresión de la angiogénesis se conocen del documento WO 01/57008. El documento EP 0638557 describe derivados de N-fenilpiri(mi)din-N'-fenilurea útiles como inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa. El documento EP 0286979 da a conocer derivados de anilida que tienen actividad anti-arrítmica.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos cíclicos unidos a C, que son útiles como inhibidores selectivos del receptor P2Y1, incluyendo uno de sus esteroisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente...

**(Ver fórmula)**

o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: el anillo A es 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 4-OCF3-Ph, 2,4-DiF-Ph, o 4-t-Bu-tiazol-2-ilo, el anillo B es:

**(Ver fórmula)**

10 el anillo D es:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y W es -NHC(O)NH-o NH.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado entre los siguientes compuestos o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:

1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4-terc-butilfenil)urea

1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-p-tolilurea

1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(2,4-difluorofenil)urea

1-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

N-(2-(1H-indol-2-il)fenil)-4-terc-butiltiazol-2amina

1-(2-(1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

**(Ver fórmula)**

(continuación) 1-(2-(1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4-tercbutilfenil)urea

1-(2-(1-metil-1H-indol-2-il)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(2-(1H-indol-2-il)-5-metoxifenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(4-fluoro-2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(5-cloro-2-(1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(2-(1H-indol-2-il)-5-metilfenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(4-terc-butilfenil)-3-(5-cloro-2-(1H-indol-2il)fenil)urea

**(Ver fórmula)**

(continuación) 1-(2-(benzofuran-2-il)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(2-(benzo[b]tiofen-2-il)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(4'-ciclohexil-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-(4'-isopropilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-(4'-isobutil-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-trimetilsilanilbifenil-2-il)-urea

1-(4'-etoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea

**(Ver fórmula)**

(continuación) 1-(4'-etilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-(4'-trifluorometoxi-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-(4'-butoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-(4'-metilsulfanil-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-(2-benzo[b]tiofen-2-il-fenil)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-(2-naftalen-2-il-fenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-vinil-bifenil-2-il)urea

1-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-(4'-trifluorometilbifenil-2-il)-urea

**(Ver fórmula)**

(continuación) 1-[2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-fenil]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

éster de etilo del ácido 2'-[3-(4-trifluorometoxifenil)-ureido]bifenil-4-carboxílico

1-(4'-metoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

éster de metilo del ácido 2'-[3-(4trifluorometoxi-fenil)-ureido]bifenil-4-carboxílico

1-(4'-cloro-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea

1-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-(4'-metoximetil-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

**(Ver fórmula)**

1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-fenil]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-(4'-terc-butoximetil-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-(2-quinolin-3-il-fenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-(4 '-nitro-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)urea

1-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-3-(4tritluorometoxi-fenil)-urea

1-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-fenil]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

**(Ver fórmula)**

1-(2-(4-ciclohexilfenil)piridin-3-il)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(2-(1H-benzo[d]imidazolfenil-2-il))-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3-(2-(5(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2il)fenil)urea

1-(2-(5-terc-butil-1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

1-(2-(3-isopropil-1H-indol-2-il)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto que está seleccionado de los siguientes compuestos o uno de sus

(E) -1-(2-(4-fluoroestiril)fenil)-3-(4(trifluorometoxi)fenil)urea

**(Ver fórmula)**

1-(4'-fenoxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-(4'-ciclopropilmetoxi-bifenil-2-il)-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-[1,1',4',1"] terfenil-2-il-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-(4'-terc-butil-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

1-{2-[(E) -2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil-3-(4trifluorometoxi-fenil)-urea

1-(4'-benciloxi-bifenil-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-urea

**(Ver fórmula)**

4. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en terapia. 6. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico. 7. El uso de un compuesto según la reivindicación 6, en el que el trastorno

tromboembólico está seleccionado del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón o en la circulación periférica.

8. -El uso de un compuesto según la reivindicación 6, en el que el trastorno

5 tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial por oclusión periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y

10 trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que el trastorno tromboembólico está

15 seleccionado del grupo constituido por trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón o en la circulación periférica.

11. El compuesto según la reivindicación 9, en el que el trastorno tromboembólico está seleccionado de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer 20 infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, accidente isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial por oclusión periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a

25 una superficie artificial que promueve la trombosis.