Un procedimiento para la preparación de la base libre y/o la sal de adición de ácido de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4- fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil) benzonitrilo (diol) racémico y/o la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- o S-diol que comprende una separación de una mezcla no racémica inicial de la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- y S-diol con más del 50% de uno de los enantiómeros en una fracción que está enriquecida con la base libre y/o la sal de adición de ácido de S-diol o R-diol y una fracción que comprende la base libre y/o la sal de adición de ácido de RS-diol en la que la proporción de R-diol:

S-diol es igual a 1:1 o más próxima de 1:1 que en la mezcla inicial de R- y S-diol caracterizado porque

i) la base libre y/o la sal de adición de ácido de RS-diol se precipita en una solución de la mezcla no racémica inicial de la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- y S-diol; o

la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racémica inicial de la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo que comprende la base libre y/o la sal de adición de ácido de RS-diol;

ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en solución;

iia) si el residuo/precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o más veces para formar diol racémico;

iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, se repiten opcionalmente las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un residuo/precipitado cristalino y el residuo/precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o más veces para formar diol racémico;

iii) la fase final en solución se somete opcionalmente a otra purificación y la base libre y/o la sal de adición de ácido de S-diol o R-diol se aísla de la fase final en solución;

iv) las bases libres de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en sus sales de adición de ácido o las sales de adición de ácido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adición de ácido o las sales de adición de ácido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las correspondientes bases libres.

Procedimiento para la preparación de citalopram diol racemico y/o S- o R-citalopram dioles y el uso de tales dioles para la preparación de citalopram racemico, R-citalopram y/o S-citalopram

La invención refiere a un procedimiento para la preparación de citalopram diol racemico y R- o S-citalopram diol mediante la separación de una mezcla no racemica inicial de los compuestos R- y S-citalopram diol (R- y S-4-[4 (dimetilamino) -1- (4'-fluorofenil) -1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil) -benzonitrilo) en una fracción de citalopram diol racemico y una fracción que esta enriquecida con S-diol o R-diol. La invención se refiere tambien a la utilización de dichos dioles aislados de citalopram para la formación de los correspondientes citalopram racemico y/o S- o Rcitalopram que debe estar comprendido en una composición farmaceutica.

Antecedentes de la invención Citalopram es un medicamento antidepresivo muy conocido que esta comercializado desde hace algunos aros y tiene la estructura siguiente:

Citalopram puede prepararse cerrando el anillo de 4-[4- (dimetilamino) -1- (4'-fluorofenil) -1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil) benzonitrilo (citalopram diol racemico) como se describe en la patente de Estados Unidos nO 4.650.884. El producto citalopram es una mezcla racemica de los enanti6meros R y S.

Ademas, el enanti6mero S de citalopram (escitalopram) es un valioso antidepresivo de tipo inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (ISRS) . Escitalopram puede prepararse por cierre de anillo de S-4-[4- (dimetilamino) -1- (4'fluorofenil) -1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil) -benzonitrilo (S-diol) conservando la configuración descrita en la patente EP B1 347 066. La cantidad de R-citalopram comparada con S-citalopram en el producto escitalopram debe ser inferior al 3%.

Ademas, un metodo para la preparación de una mezcla de R- y S-citalopram, con mas del 50% de enanti6mero S procedente de una mezcla de R- y S-diol con mas del 50% de R-diol se describe en el documento WO 03000672.

Segun lo anterior, parece que los productos de citalopram y escitalopram racemicos con la pureza enantiomerica mencionada anteriormente son necesarios para la preparación de composiciones farmaceuticas y que los productos citalopram racemico y escitalopram pueden prepararse por cierre de anillo del RS-diol, R-diol y/o S-diol. Como consecuencia, se necesitan procedimientos para la preparación de productos de diol y S-diol racemicos que sean en la misma medida enantiomericamente puros.

Hay disponibles procedimientos para la preparación y purificación de los productos R- o S-diol. Dichos procedimientos implican por ejemplo la sfntesis enantio-selectiva descrita en la patente EP 0347066, la resolución clasica y la separación cromatografica descrita en el documento WO 03006449. Dependiendo del procedimiento específico y de las condiciones utilizadas, la pureza enantiomerica del producto S-diol puede tener que mejorarse antes de que el producto S-diol reuna los requisitos anteriores.

Sorprendentemente, ahora ha sido descubierto que al utilizar el procedimiento de la invención un producto costoso, pero al parecer inutil S-diol contaminado con R-diol, puede convertirse facilmente en los dos productos valiosos, diol y S-diol racemicos, que cumplen los requisitos anteriores en cuanto a pureza enantiomerica.

Ademas, utilizando el procedimiento de la invención, un producto costoso, pero al parecer inutil R-diol que esta contaminados con S-diol, puede convertirse facilmente en los productos valiosos, diol y R-diol racemicos, que cumplen los requisitos anteriores en cuanto a pureza enantiomerica.

Mas concretamente, la presente invención proporciona un procedimiento para la separación de una mezcla no racemica inicial de R-y S-4-[4- (dimetilamino) -1- (4'-fluorofenil) -1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil) -benzonitrilo con mas de 50% de uno de los enanti6meros en una fracción que esta enriquecida con S-diol o R-diol y una fracción que comprende RS-diol, en la que la relación de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas próxima de 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol.

El procedimiento de la invención es importante y muy util, en particular porque proporciona una manera cómoda, económica y eficaz de transformar una mezcla de R-y S-dioles que no cumple con los requisitos anteriores en cuanto a pureza enantiomerica en dos productos valiosos, RS-diol y S-diol (o R-diol) , que cumple los requisitos anteriores en cuanto a pureza enantiomerica.

En otro aspecto, la invención proporciona un metodo conveniente, económico y eficaz para preparar un intermedio para utilizarse en la fabricación de citalopram y escitalopram.

Con la presente invención, el procedimiento para la producción de citalopram racemico y escitalopram que reune los requisitos de las respectivas aprobaciones comerciales se ha vuelto mas racional y mas económico en cuanto a la sencillez del procedimiento y la utilización de los reactivos y los recursos.

15 Compendio de la invención

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una base libre de diol racemico y/o una sal de adición de acido y/o una base libre y/o una sal de adición de acido de R-o S-diol que comprende una separación de una mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros en una fracción que esta enriquecida con base libre y/o sal de adición de acido de S-diol o R-diol y una fracción que comprende base libre y/o sal de adición de acido de RS-diol en la que la proporción de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas próxima de 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol en el que i) la base libre y/o la sal de adición de acido de RS-diol se precipita en una solución de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol; o la base libre y/o la sal de adición de acido de R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo que comprende base libre y/o sal de adición de acido de RS-diol;

ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en solución;

iia) si el residuo/precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, se repiten opcionalmente las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un residuo/precipitado cristalino y el residuo/precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

iii) la fase final en solución se somete opcionalmente a mayor purificación y la base libre de S-diol o R-diol y/o la sal de adición de acido se afsla de la fase final en solución;

iv) las bases libres de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en sus sales de adición de acido o las sales de adición de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adición de acido o las sales de adición de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las correspondientes bases libres.

Por consiguiente, la base libre y/o la sal de adición de acido de RS-diol obtenida da lugar a la fase final en solución que esta enriquecida con la base libre y/o la sal de adición de acido de S o R-diol. El excedente de base libre y/o sal de adición de acido de R-o S-diol puede aislarse a continuación de la fase final en solución como se describe a continuación.

Segun una realización específica, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de base libre y/o sal de adición de acido de diol racemico que utiliza el procedimiento descrito anteriormente.

45 Segun otra realización específica, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una base libre y/o sal de adición de acido de S-diol (o R-diol) que utiliza el procedimiento descrito anteriormente.

Segun todavfa otra realización específica, la invención se refiere a la utilización de los preparados de una base libre y/o la sal de adición de acido de diol racemico y/o de una base libre y/o la sal de adición de acido de S-diol (o R-diol) para la preparación de citalopram racemico y/o de una base libre y/o la sal de adición de acido S-citalopram (o R

50 citalopram) utilizando el procedimiento descrito a continuación.

Descripción detallada de... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de la base libre y/o la sal de adición de acido de 4-[4- (dimetilamino) -1- (4fluorofenil) -1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil) benzonitrilo (diol) racemico y/o la base libre y/o la sal de adición de acido de R-o S-diol que comprende una separación de una mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros en una fracción que esta enriquecida con la base libre y/o la sal de adición de acido de S-diol o R-diol y una fracción que comprende la base libre y/o la sal de adición de acido de RS-diol en la que la proporción de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas próxima de 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol caracterizado porque i) la base libre y/o la sal de adición de acido de RS-diol se precipita en una solución de la mezcla no racemica 10 inicial de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-y S-diol; o la base libre y/o la sal de adición de acido de R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo que comprende la base libre y/o la sal de adición de acido de RS-diol;

ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en solución;

iia) si el residuo/precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, se repiten opcionalmente las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un residuo/precipitado cristalino y el residuo/precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

iii) la fase final en solución se somete opcionalmente a otra purificación y la base libre y/o la sal de adición de acido de S-diol o R-diol se afsla de la fase final en solución;

iv) las bases libres de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en sus sales de adición de acido o las sales de adición de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adición de acido o las sales de adición de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las correspondientes bases libres.

2. Un procedimiento segun la reivindicación 1, para la preparación de la base libre y/o la sal de adición de acido de S-diol o R-diol caracterizado porque i) la base libre y/o la sal de adición de acido de RS-diol precipita en una solución de la mezcla no racemica inicial 30 de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol; o la base libre y/o la sal de adición de acido de R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo que comprende base libre y/o sal de adición de acido de RS-diol;

ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en solución, y iii) la fase final en solución se somete opcionalmente a otra purificación y la base libre y/o la sal de adición de acido de S-diol o R-diol se afsla de la fase final en solución.

3. Un procedimiento segun la reivindicación 2, en el que el diol preparado es la base libre y/o la sal de adición de acido del S-diol.

4. Un procedimiento segun la reivindicación 2, en el que el diol preparado es la base libre y/o la sal de adición de 40 acido del R-diol.

5. Un procedimiento segun la reivindicación 1, para la preparación de la base libre y/o la sal de adición de acido del diol racemico caracterizado porque i) la base libre y/o la sal de adición de acido del RS-diol se precipita en una solución de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol; o 45 R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo compuesto por base libre y/o la sal de adición de acido de RS-diol;

II) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en solución,

iia) si el residuo/precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, se repiten las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un residuo/precipitado cristalino y el residuo/precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar el diol racemico.

6. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros contiene mas del 50% de S-diol, mas preferida mas del 70% de S-diol o aun mas preferida mas del 90% de S-diol.

7. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros contiene mas del 50% de R-diol, mas preferido mas del 70% de R-diol o aun mas preferido mas del 90% de R-diol.

8. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el RS-diol comprendido en el residuo/precipitado esta en forma de una base libre y/o una sal de adición de acido del mismo; e independientemente del mismo, el R-o S-diol comprendido en la fase final en solución esta en forma de base libre y/o como sal de adición de acido del mismo.

9. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la base libre y/o la sal de adición de acido de RS-diol precipita en una solución de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol.

10. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el acido utilizado para precipitar el RS-diol en forma de sal en la etapa i) es un acido que precipita una mezcla de los enanti6meros R-y S-y deja la solución madre enriquecida con enanti6mero S -o R-de la base libre y/o la sal de adición de acido del diol.

11. El procedimiento segun la reivindicación 10, en el que el acido puede:

• aradirse una vez se obtiene la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol o disolverse en un disolvente adecuado; y/o

• estar presente en el disolvente durante y/o antes de la disolución de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol; y/o

• estar presente en la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol durante y/o antes de la disolución en el disolvente.

12. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la libre base y/o la sal de adición de acido de R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-o S-diol en dicho solvente, dejando un residuo que comprende base libre y/o sal de adición de acido de RS-diol.

13. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 12, en el que la parte acida de la sal de adición de acido de RS-diol comprendida en el residuo formado en la etapa i) es un acido que permite la disolución selectiva de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-o S-diol y deja el material no disuelto enriquecido con la sal de adición de acido de RS-diol.

14. El procedimiento segun la reivindicación 12, en el que el acido puede:

• estar presente en el disolvente antes que la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-y S-diol se mezcle con el disolvente; y/o

• mezclarse con el disolvente junto con la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol; y/o

• mezclarse con el disolvente despues que la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol se mezcla con el disolvente; y/o

• estar presente en la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R -y S-diol durante y/o antes de la mezcla con el disolvente.

15. Un metodo segun las reivindicaciones 1 a 14, en el que la sal de adición de acido de RS-diol se obtiene a partir de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-y S-diol en un disolvente seleccionado del grupo que consiste de tolueno, acetato de etilo, eter dietflico, THº, agua, alcoholes tal como alcohol isopropflico, acetonitrilo y cetonas tales como acetona y metilisobutil-cetona; o sus mezclas.

16. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el acido utilizado en la etapa i) es HCl, HBr, H2SO4, acido p-toluensulf6nico, acido metansulf6nico, acido acetico o acido oxalico.

17. El procedimiento segun la reivindicación 16, en el que el acido utilizado en la etapa i) es HCl, HBr o acido oxalico; con lo que se forma una sal de hidrobromuro, una sal de hidrocloruro o una sal de oxalato del RS-diol, preferentemente en forma cristalina.

18. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que puede utilizarse 0, 2-10 moles de acido, como por ejemplo 0, 2 a 0, 4 moles, 0, 4 a 0, 6 moles, 0, 9 a 1, 1 moles o 1, 8 a 2, 2 moles de acido se utilizan por cada mol de S- y R-diol comprendido en la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adición de acido de R-y S-diol.

19. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que se utilizan 0, 3 a 4, 0 moles, como por ejemplo 0, 4 a 0, 6 moles, o 0, 9 a 1, 1 moles o 1, 8 a 2, 2 moles de acido por cada mol de RS-diol comprendido en el residuo/precipitado.

20. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 12, en el que se obtiene una base libre de RS-diol en la etapa i) , preferentemente en forma cristalina.

21. Un metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 12 y 20, en el que la base libre de RS-diol se obtiene de la mezcla no racemica inicial de R-y S-dioles en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcanos tal como heptano o hexano, hidrocarburos aromaticos tales como tolueno, benceno y xileno, disolventes polares tal como acetonitrilo, alcoholes tales como metanol y alcohol isopropflico y cetonas tal como metilisobutilcetona; o sus mezclas.

22. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que la fase final en solución se somete a una o mas separaciones adicionales de RS-diol como se describe en las etapas i) y ii) antes del aislamiento del S-diol o (R-diol) de la fase final en solución.

23. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 22, en el que el S-diol (o R-diol) se afsla de la fase final en solución por evaporación del disolvente.

24. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 23, en el que la fase final en solución es acida y el S-diol (o el R-diol) se afsla de la fase final en solución basificando la fase final en solución, seguida de separación de fases o extracción con un disolvente seguido de la evaporación del disolvente.

25. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 23, en en el que la base libre y/o la sal de adición de acido de S-diol (o de R-diol) se afsla de la fase final en solución por precipitación de la base libre y/o la sal de adición de acido de R-diol o S-diol; propiamente se precipita una sal de fosfato o una sal de oxalato de R-o Sdiol.

26. Un metodo para la preparación de la base libre y/o como sal de adición de acido de citalopram y/o base libre y/o como sal de adición de acido de S-citalopram y/o base libre y/o como sal de adición de acido de R-citalopram que comprende la preparación de la base libre y/o como sal de adición de acido de RS-diol y/o la base libre y/o como sal de adición de acido de S-diol y/o la base libre y/o como sal de adición de acido de R-diol segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 25 seguido del cierre del anillo.