INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA.

Un compuesto de fórmula Z:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2004/002034.

Solicitante: MEDIVIR AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: P.O. BOX 1086,141 22 HUDDINGE.

Inventor/es: SUND,CHRISTIAN,MEDIVIR AB, ROUE,NATHALIE,MEDIVIR AB, LINDSTROM,STEFAN,MEDIVIR AB, ANTONOV,DMITRY,MEDIVIR AB, SAHLBERG,CHRISTER,MEDIVIR AB, JANSSON,KATARINA,MEDIVIR AB.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D405/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/425 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Tiazoles.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
  • C07D213/75 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/425 A61K 31/00 […] › Tiazoles.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Campo técnico

La presente invención versa acerca de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) activos contra el VIH-1 y que tienen una resistencia y un perfil farmacocinético mejorados. La invención versa además acerca de intermedios novedosos en la síntesis de tales compuestos y al uso de los compuestos en procedimientos y composiciones antivirales.

Antecedentes de la invención

Las solicitudes anteriores de los inventores, WO02/070516 y WO03/020705, reivindican INNTI novedosos de fórmula I:


en la que

quadR1 es O, S; quadR2 es un heterociclo, opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno, tal como el piridilo; quadR3 es H, alquilo C1-C3; quadR4-R7 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, haloalcanoílo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 oxialquilo C1-C6, haloalquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, carboxialquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto y similares; quadX es -(CH2)n-D-(CH2)m- o X es -(CRaRb)c-; quadD es -NR8-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; quadR8 es H, alquilo C1-C3; quadRa y Rb son, independientemente, H, alquilo C1-C3, OH, o Ra y Rb, juntos, son =O; quadn y m, independientemente, son 0 o 1; quadcis 1, 2 o 3

y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El Ejemplo 20 del documento WO 02/070516 da a conocer el compuesto


del que se afirma que tiene una DE50 de 7 nM contra el VIH de tipo salvaje (VIHIIIB).

La solicitud PCT WO04/021969 de los inventores, en tramitación como la presente, y aún no publicada en el momento de la presentación de la misma, da a conocer compuestos genéricamente de la fórmula I anterior, pero en los cuales R2 es pirid-2-ilo sustituido en la posición 5 con un grupo de la fórmula -(CHR11)p-E-(CHR11)q-R10, en la que

E es -CH2-, -CHOH-, -C=O-, -NR9-, -O-, -S-, -S(=O)2-;

p y q son, independientemente, 0, 1 o 2, donde p+q =q 2;

R10 es un anillo monocíclico que está opcionalmente sustituido con halo, ciano, morfolinometil- o morfolinoceto-; y

R11 es, independientemente, H, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halo, o hidroxi.

Aunque los INNTI de urea y tiourea dados a conocer en los documentos anteriores son exquisitamente activos contra la transcriptasa inversa, especialmente la del VIH-1, la naturaleza del virus VIH, con su falta extrema de fidelidad replicativa y la consiguiente tendencia al rápido desarrollo de la resistencia, provoca una demanda de agentes antirretrovirales adicionales con un comportamiento antiviral contra mutantes problemáticos por la fuga de fármacos, notablemente en las posiciones RT 100, 103 y/o 181.

Breve descripción de la invención

Conforme a un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula Z:


en la que:

quadA es CH o N; quadR1 es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A seleccionado de quad-S(=O)pRa, quaden la que Ra es -alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NHNHC(=O)ORx, -NRxOH; quad-C(=O)-Rb, quaden la que Rb es -alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NH-alquilo C1-C3- C(=O)ORx, quad-NRxRc, quaden la que Rc es H, alquilo C1-C4, -NRxRx; quad-C(=O)Rd, -CN, S(=O)pRx, en la que Rd es alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx quad-alquilo C1-C3-O-alquilo C1-C3-C(=O)ORx, quad-alquilo C1-C3-COORx; quad-alquilo C1-C3-OH o éteres o ésteres de alquilo C1-C4 del mismo; quad-(O-alquilo C1-C3)q-O-Rx; quadun anillo aromático de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, diazolilo y triazolilo;

p y q están seleccionados independientemente de 1 o 2;

Rx está seleccionado independientemente de H, alquilo C1-C4 o acetilo; o un par de Rx, junto con el átomo adyacente de N, pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;

R2 es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A y es H, halo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4;

L es -O-, -S(=O)r- o -CH2-, donde r es 0, 1 o 2;

R3 es H, alquilo C1-C3;

R4-R7 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, haloalcanoílo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, haloalquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, carboxialquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto;

X es -(CR8R8')n-D-(C88R8')m-;

T es O o S;

D es un enlace, -NR9 -, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-;

n y m son, independientemente, 0, 1 o 2, con la condición de que no sean ambos...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula Z:


en la que:

quadA es CH o N; quadR1 es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A seleccionado de quad-S(=O)pRa, quaden la que Ra es -alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NHNHC(=O)ORx, -NRxOH; quad-C(=O)-Rb, quaden la que Rb es -alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx, -NHNRxRx, -NH-alquilo C1-C3-C(=O)ORx, quad-NRxRc, quaden la que Rc es H, alquilo C1-C4, -NRxRx; quad-C(=O)Rd, -CN, S(=O)pRx, en la que Rd es alquilo C1-C4, -ORx, -NRxRx quad-alquilo C1-C3-O-alquilo C1-C3-C(=O)ORx, quad-alquilo C1-C3-COORx; quad-alquilo C1-C3-ORx quad-(O-alquilo C1-C3)q-O-Rx quadun anillo aromático de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, diazolilo y triazolilo;

p y q están seleccionados independientemente de 1 o 2;

Rx está seleccionado independientemente de H, alquilo C1-C4 o acetilo; o un par de Rx, junto con el átomo adyacente de N, pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;

R2 es un sustituyente de un átomo de carbono en el anillo que contiene A y es H, halo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4;

L es -O-, -S(=O)r- o -CH2-, en la que r es 0, 1 o 2;

R3 es H, alquilo C1-C3;

R4-R7 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, haloalcanoílo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, haloalquiloxi C1-C6 alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, carboxialquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto;

X es -(CR8R8')n-D-(C88R8')m-;

T es O o S;

D es un enlace, -NR9 -, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-;

n y m son, independientemente, 0, 1 o 2, con la condición de que no sean ambos 0 cuando D es un enlace;

R8 y R8' son, independientemente, H, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxi, o R8 y R8', junto con su átomo adyacente de C, son -C(=O)-

R9 es, independientemente, H, alquilo C1-C3;

y sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que R1 como -C(=O)Rb no sea morfolinoceto-.

2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que T es O.

3. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que R3 es H.

4. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que el resto ciclopropilo tiene un exceso enantiomérico de la conformación representada en las fórmulas parciales:


en las que X es según se ha definido, Y es el puente hacia el anillo fenilo (sustituido) representado en la fórmula I y Z es un enlace con el resto (tio) urea-piridilo representado en la fórmula Z.

5. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que el compuesto de la fórmula Z comprende un exceso enantiomérico del isómero que muestra una actividad óptica negativa.

6. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que D es -O-.

7. Un compuesto conforme a la reivindicación 6 en el que n es 0 y m es 1.

8. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que R5 y R6 son hidrógeno y R4 y R7 son halo.

9. Un compuesto conforme a la reivindicación 8 en el que R5 y R6 son H y R4 y R7 son fluoro.

10. Un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R4 es fluoro, R5 y R6 son H, y R7 es ciano o acetilo.

11. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que L es -O-.

12. Un compuesto conforme a cualquier reivindicación precedente en el que R1 es -S(=O)2NRxRx, S(=O)2 alquilo C1-C4 o S(=O) alquilo C1-C4.

13. Un compuesto conforme a la reivindicación 12 en el que R1 es -S(=O)2NH2, -S(=O)2NMe2 o -S(=O)2NH-ciclopropilo.

14. Un compuesto conforme a la reivindicación 13 en el que R1 es -S(=O)2NH2.

15. Un compuesto conforme a la reivindicación 12 en el que R1 es -S(=O)2Me o -S(=O)Me.

16. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que R1 es para con respecto al enlace de éter.

17. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que el anillo que contiene A es fenilo o pirid-3-ilo.

18. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que R2 es hidrógeno o fluoro.

19. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 en el que R2 es meta con respecto al enlace de éter.

20. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 denominado N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N'-[5-(4-(sulfonamido)fenoxi)-2-piridinil] urea.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualquier reivindicación precedente y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables para el mismo.

22. Una composición conforme a la reivindicación 21 que comprende además de 1 a 3 antivirales del VIH adicionales.

23. Una composición conforme a la reivindicación 21 que comprende además un modulador del citocromo P450, como ritonavir.

24. El uso de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la fabricación de un medicamente para la profilaxis o el tratamiento de infecciones de VIH-1.

25. El uso conforme a la reivindicación 24 en el que la infección de VIH-1 es un mutante que escapa a la acción de los fármacos.

26. El uso conforme a la reivindicación 25 en el que el mutante que escapa a la acción de los fármacos comprende las mutaciones L100I y K103N.


 

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