FORMULACIÓN ANTIVÍRICA.

La presente invención se refiere a formulaciones antivíricas tópicas adecuadas para aplicación orofacial o genital y que comprende un agente antivírico acíclico de guanosina. La invención se refiere además al tratamiento o profilaxis de enfermedades producidas por el herpesvirus usando dichas formulaciones y a su preparación. Técnica anterior Los análogos nucleosídicos de guanosina como aciclovir, panciclovir u omaciclovir son eficaces contra varios herpesvirus, tales como el herpes simple de tipo 1 o 2, en experimentos de cultivo celular. No obstante, estos agentes son muy difíciles de formular en los vehículos tópicos convencionales. Inicialmente, el aciclovir tópico fue aprobado para comercializar como pomada, aunque las pruebas de su eficacia eran escasas y las primeras publicaciones mostraban resultados variables (Worrall 1991 Can. Fam. Physician 37:92- 98). La solicitud de patente europea nº EP 44543 se refiere a formulaciones de aceite en agua del agente antivírico nucleosídico acíclico aciclovir y describe que para una penetración tópica eficaz es necesario que el vehículo comprenda al menos un 30 por ciento en peso, preferentemente al menos un 40 por ciento en peso, de propilenglicol. Esta formulación, denominada formulación MAC, forma la base de la preparación de aciclovir tópico más comercializada. En Spruance y col. 2002 Antimicrob. Agents Chemother. 46(7) 2238-2243 se publican ensayos clínicos de fase 3 que siguen un protocolo sólido y moderno para aciclovir en la formulación MAC. Los ensayos fueron ensayos a gran escala, aleatorizados y controlados con placebo. En el primero estudio con 686 pacientes tratados, se redujo la duración del episodio en 0,5 días (10 %, P= 0,007) y la duración del dolor por la lesión se redujo en 0,3 días (9 %, P= 0,017). En el segundo estudio (699 pacientes tratados), se redujo la duración del episodio en 0,6 días (12%, P= 0,006) y la duración del dolor por la lesión se redujo en 0,4 días (11%, P= 0,014). Spruance también comenta los resultados casi idénticos obtenidos para el análogo cíclico de la guanosina penciclovir (reducción del tiempo de curación en 0,7 días, reducción del tiempo hasta la desaparición del dolor 0,6 días). Claramente, estas reducciones son modestas. No obstante, crucialmente, el profesor Spruance publica "ACV cream did not prevent the development of classical lesions". En otras palabras, aunque aciclovir en el vehículo de crema tenía algún efecto al curar las lesiones de tipo calentura con más rapidez y con menos dolor, no pudo evitar que salieran más lesiones de tipo calentura, incluso cuando se aplicó en las etapas prodrómicas, 5 veces al día durante 4 días. El fenómeno de la prevención inducida por el tratamiento de las lesiones también se denomina lesiones abortadas y representa el santo grial del tratamiento del herpes simple. Trottet y col. 2005 Int. J. Pharm. 304:63-71 describe un análisis de la liberación de aciclovir a partir de formulaciones con un contenido variable de propilenglicol. Los autores han descubierto que la formulación con un 40 % de propilenglicol liberaba 10 veces más aciclovir que la formulación casi idéntica pero que sólo contiene un 15 % de propilenglicol. Se han efectuado varios intentos para mejorar el rendimiento de las formulaciones tópicas de aciclovir, por ejemplo el documento WO94/15614 (vehículo de oleato de álcali), el documento WO90/03163 (vehículo de éster de colina), el documento WO94/05258 (vehículo de formiato de glicerol), los documentos WO96/35412 y WO98/02184 (vehículos de fosfolípido), el documento WO97/34607 (vehículo de éter de dietilenglicolmonoetilo). No obstante, hasta donde conocen los inventores, no se ha conseguido ninguna mejora en lesiones abortadas. Más recientemente se han realizado intentos para transportar mediante iontoforesis el aciclovir tópico hacia el interior de los tejidos dérmicos con el uso de un dispositivo eléctrico manual. La solicitud de patente internacional nº WO91/11187 se refiere a formulaciones tópicas de aceite en agua o acuosas del antivírico de guanosina penciclovir. Estas formulaciones deben comprender al menos un 30 por ciento en peso, preferentemente al menos un 35 por ciento en peso, de propilenglicol. La solicitud de patente europea nº EP 416 739 se refiere a formulaciones tópicas de penciclovir que comprenden al menos un 30 por ciento en peso de propilenglicol y un emulsionante de decilmetilsulfóxido. La solicitud de patente internacional nº WO93/00905 se refiere a formulaciones tópicas de penciclovir que comprenden al menos un 30 por ciento en peso, preferentemente al menos un 35 por ciento en peso, de propilenglicol y un emulsionante cetomacrogol 1000. El documento WO95/03805 (Wellcome Foundation) describe varios abordajes para formular aciclovir junto con el inhibidor metabólicamente inestable de la ribonucleótido reductasa 2-acetilpiridin-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil] tiocarbonohidrazona (también conocido como BW348U87 o TCH). Como se publica en Safrin y col. 1993 Antimicro. 2 E09723439 17-11-2011   Ag. Chemother. 975-979, los ensayos clínicos de fase II con esta combinación realizados han dado resultados decepcionantes, probablemente debido a la inadecuada liberación del fármaco de estudio en el área afectada mediante la vía de administración tópica. No obstante, estas actividades de co-formulación no parecen haber tenido éxito u GSK, el sucesor de Wellcome, confirmó en una declaración de la empresa realizada el 16 de noviembre de 2000 que se había suspendido el desarrollo. Un abordaje alternativo a la potenciación de la eficacia de los antivíricos tópicos de guanosina se describe en Evans y col. 2002 Antimicrob. Agents Chemother. 46(6) 1870-1874. En esta referencia se describe un ensayo clínico de fase II en un protocolo inducido con UV usando una combinación antivírico/inmunomodulador de 5 % de aciclovir y 1 % de hidrocortisona. El tiempo de curación se redujo en 1,1 días (P= 0,04) y había una tendencia hacia una reducción del tamaño máximo de la lesión (P= 0,07). Evans y col. también realizan en paralelo a otros ensayos clínicos en los que se administra una dosis elevada de famciclovir (el profármaco oral de penciclovir) junto con fluocinonida, un inmunomodulador tópico de glucocorticoides. En estos ensayos, los pacientes que reciben el antivírico y el glucocorticoide experimentaron lesiones abortadas el 41 % del tiempo, mientras que las lesiones abortadas descendieron hasta justo un 8 % en los pacientes que recibieron sólo famciclovir oral. La formulación conjunta de antivíricos de guanosina (habitualmente hidrófilos), tales como aciclovir, con glucocorticoides (habitualmente lipófilos), tales como hidrocortisona, no es sencilla a la luz de las propiedades fisicoquímicas muy diferentes de los principios activos. El corto periodo de validez, las emulsiones inestables y el crecimiento de cristales son frecuentes dificultades cuando se usan formulaciones convencionales de aciclovir en combinación con un glucocorticoide. Para resolver estas dificultades, el documento WO00/29027 divulga una combinación coformulada de hidrocortisona y un antivírico de guanosina en una emulsión de aceite en agua que comprende una proporción relativamente baja de propilenglicol y miristato de isopropilo. Breve descripción de la invención Sorprendentemente, los autores han descubierto que la omisión del componente glucocorticoide de la combinación antivírico/inmunomodulador cuya coformulación se describe en el documento WO00/29027 tiene como resultado una formulación tópica con una eficacia inesperada, en particular una eficacia considerable con respecto a las lesiones abortadas. De acuerdo con esto, un primer aspecto de la invención proporciona una composición tópica sin glucocorticoides que comprende del 1 al 12 por ciento en peso de al menos un análogo acíclico de guanosina seleccionado de aciclovir, penciclovir y omaciclovir, en un vehículo farmacéutico de aceite en agua o de agua en aceite, que comprende, respecto al peso total de la composición, del 15 al 25 por ciento en peso de propilenglicol y de 10 a 25 por ciento en peso de isopropiléster de ácido alcanoico C12-C22, en el que la composición carece sustancialmente de TCH. Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por miembros de la familia del herpesvirus, tales como herpes simple tipo 1 (predominantemente infección orofacial), herpes simple tipo 2 (predominantemente infección genitoanal), infección primaria (varicela) e infección secundaria (culebrilla) por el virus de la varicela zóster, herpesvirus humano de tipo 6 y 8 (implicados en la afección cutánea sarcoma de Kaposi) y similares. La profilaxis en el contexto de la invención incluye la prevención de infecciones (incluyendo la prevención de la diseminación... [Seguir leyendo]

1. Una composición antivírica tópica sin glucocorticoides que comprende del 1 al 12 por ciento en peso de al menos un análogo acíclico de guanosina seleccionado de aciclovir, penciclovir y omaciclovir en un vehículo farmacéutico de aceite en agua o de agua en aceite, que comprende del 15 al 25 por ciento en peso de propilenglicol y del 10 al 25 por ciento en peso de isopropiléster de ácido alcanoico C12-C22, en la que cada referencia al porcentaje en peso está respecto al peso total de la composición, en la que la composición carece sustancialmente de TCH. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición carece sustancialmente de agentes farmacéuticos distintos de aciclovir, penciclovir y/u omaciclovir. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el análogo acíclico de guanosina es aciclovir. 4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que aciclovir es el único agente farmacéutico presente. 5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que penciclovir es el único agente farmacéutico presente. 6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el vehículo comprende del 18 al 22 por ciento en peso de propilenglicol, preferentemente el 20 por ciento en peso. 7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el vehículo comprende del 12 al 18 por ciento en peso de isopropiléster de ácido alcanoico, preferentemente el 15 por ciento en peso. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el isopropiléster de ácido alcanoico se selecciona del grupo de ésteres dodecanato, miristato, palmitato, estearato, eicosanato o behenoato, o mezclas de los mismos. 9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el isopropiléster de ácido alcanoico es miristato de isopropilo. 10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el análogo nucleosídico de la guanosina comprende el 4-7 por ciento en peso, preferentemente el 5 por ciento en peso. 11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en forma de una emulsión de aceite en agua. 12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en el tratamiento o la profilaxis de la infección por herpesvirus. 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en la reducción de la duración del episodio. 14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en la reducción del dolor asociado con un episodio. 15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en la reducción de la gravedad de la lesión. 16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en la prevención del desarrollo de la lesión. 17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para usar cuando la administración se produce en el estadio prodrómico de una reaparición del herpes. 18. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento tópico para el tratamiento o la profilaxis de la infección por herpesvirus en seres humanos. 11 E09723439 17-11-2011