Inhibidores de proteasas.

Compuesto de fórmula IIa:

en la que:

R2 es H o ciclopropilo;

R3 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C2-C6 ramificado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno odos flúor o con un trifluorometilo;

R4 es metilo o flúor; m es 0, 1 ó 2;

R5 es H, metilo o flúor;

R6 es alquilo C1-C6;

o una sal, un N-óxido o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de proteasas

Campo de la invención Esta invención se refiere a inhibidores de cisteína proteasas, especialmente a las de la superfamilia de la papaína. La invención proporciona compuestos novedosos útiles en la profilaxis o el tratamiento de trastornos producidos por un desequilibrio de proteasas fisiológicas tales como catepsina K.

Descripción de la técnica relacionada La superfamilia de la papaína de cisteína proteasas está distribuida ampliamente en diversas especies incluyendo mamíferos, invertebrados, protozoos, plantas y bacterias. Varias enzimas catepsina de mamífero, incluyendo catepsinas B, F, H, K, L, O y S, se han atribuido a esta superfamilia, y la regulación inapropiada de su actividad se ha implicado en varios trastornos metabólicos incluyendo artritis, distrofia muscular, inflamación, glomerulonefritis e invasión tumoral. Las enzimas similares a catepsina patógenas incluyen las gingipaínas bacterianas, las falcipaínas I, II, III y siguientes de la malaria y cisteína proteasas de Pneumocystis carinii, Tr y panosoma cruzei y brucei, Crithidia fusiculata, Schistosoma spp.

La regulación inapropiada de catepsina K se ha implicado en varios trastornos incluyendo osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de tumor maligno y osteopatía metabólica. En vista de sus niveles elevados en los condroclastos de la membrana sinovial osteoartrítica, la catepsina K está implicada en enfermedades caracterizadas por degradación de cartílago o matriz

excesiva, tales como osteoartritis y artritis reumatoide.

Es posible que el tratamiento de trastornos de los huesos y del cartílago tales como osteoartritis y osteoporosis requiera administración durante toda la vida de un inhibidor de la catepsina K, a menudo a una población de pacientes en o cerca de la fase geriátrica. Esto supone requisitos inusualmente altos en la facilidad de administración de los fármacos previstos para tales trastornos. Por ejemplo, están en marcha intentos de extender los regímenes de dosificación de los fármacos contra la osteoporosis actual de la clase de bifosfonato a regímenes de administración semanal o más largos para ayudar al cumplimiento. Sin embargo, incluso con una dosificación mejorada, sigue habiendo otros efectos secundarios de los bisfosfonatos. Los bisfosfonatos bloquean la renovación ósea en vez de atenuarla como lo hace un inhibidor de la catepsina K. Para tener los huesos sanos, es importante mantener el proceso de remodelación que los bisfosfonatos bloquean completamente. Además, los bisfosfonatos tienen una semivida muy larga en el hueso de modo que si se manifiestan efectos tales como osteonecrosis de la mandíbula por sí mismos, es imposible eliminar el bisfosfonato del hueso. Por el contrario, los inhibidores de catepsina K tienen normalmente un modo de acción de inicio y velocidad de disociación rápidos, lo que significa que si se identificaba un problema, podría detenerse la dosificación y no habría acumulación del inhibidor en la matriz ósea.

Por tanto, se desean fármacos contra la osteoporosis y la osteoartritis alternativos con propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas superiores.

La solicitud de patente internacional n.º WO 2008/007107 da a conocer compuestos de fórmula en la que Rd es un anillo monocíclico sustituido, Rc es un cicloalquilo o alquilo ramificado y Ra y Rb son una variedad de grupos incluyendo H, metilo, etilo, éter, tioéter, amina, sulfonato etc. Los únicos compuestos que se preparan tienen H o metoxilo en esta posición.

Sigue habiendo una necesidad en la técnica de inhibidores potentes de catepsina K. Son particularmente beneficiosos inhibidores de catepsina K que muestran selectividad por catepsina K con respecto a otras catepsinas 55 (por ejemplo selectividad con respecto a catepsina S y/o catepsina L) . Puede esperarse que inhibidores potentes de catepsina K que demuestran propiedades tales como permeabilidad alta y/o perfiles metabólicos ventajosos sean de gran valor en un entorno clínico. Indicaciones relacionadas con catepsina K tales como osteoporosis o artritis presuponen periodos de administración prolongados y por tanto es deseable que los compuestos tengan toxicidad o genotoxicidad mínimas.

Breve descripción de la invención Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula IIa:

en la que:

R2 es H o ciclopropilo;

R3 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C2-C6 ramificado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos flúor o con un trifluorometilo;

R4 esmetilo oflúor; m es0, 1 ó 2; 15 R5 es H, metilo o flúor;

R6 es alquilo C1-C6;

o una sal, un N-óxido o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir como hidratos, tales como los de las fórmulas parciales:

y la invención se extiende a todas formas alternativas de este tipo.

En determinadas realizaciones de la invención, R2 es H.

En otras realizaciones de la invención, R2 es ciclopropilo. Por tanto, una realización de la invención define así compuestos de fórmula:

en la que m, R3, R4, R5 yR6 son tal como se definieron anteriormente o cualquiera de las preferencias definidas anteriormente y R2 es ciclopropilo.

Los valores representativos para cicloalquilo para R3 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y especialmente ciclopentilo o ciclohexilo, estando cualquiera de los cuales sustituido con flúor o gem-flúor. Gem-flúor en la posición 2 de un ciclopropilo, la posición 3 de ciclobutilo o ciclopentilo o la posición 4 de ciclopropilo es a menudo conveniente. Gem

flúor en la posición 4 de ciclohexilo también es a menudo conveniente.

En una realización de la invención R3, representa la cadena lateral de leucina. En una segunda realización de la invención R3, representa la cadena lateral de isoleucina. En una tercera realización de la invención R3, representa la cadena lateral de ciclohexilglicina. En una cuarta realización de la invención R3, representa la cadena lateral de ciclopentilglicina. En una quinta realización de la invención R3, representa la cadena lateral de 4-fluoroleucina.

Los valores preferidos actualmente de R3 incluyen los abarcados por las estructuras parciales:

y especialmente En una realización de la invención m representa 2. De particular interés son compuestos en los que m representa 1. Realizaciones todavía adicionales de la invención tienen m como 0, especialmente cuando el tiazolilo adyacente está sustituido con Me o preferiblemente F.

R4 representa de manera adecuada metilo o flúor, especialmente flúor. Si m es 2, se prefiere actualmente que cada R4 sea el mismo.

Cuando m representa 1, R4 se ubica adecuadamente tal como se muestra mediante la estructura parcial:

La orientación preferida del anillo de tiazolilo es:

en la que A1 yA2son N, n es1, R4 es metilo oflúor, m es 0, 1 ó 2 yR5es H, metilo oflúor.

Se entiende que las referencias a la fórmula II a continuación incluyen las realizaciones correspondientes de la fórmula IIa. 35 Las realizaciones representativas de la fórmula II, en la que el resto -C=CR1R2 es acetileno incluyen:

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-carbonil) -3-metil-butil]-4-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il]benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-il) -1-ciclohexil-2-oxo-etil]-4-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il]benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-il) -1-ciclopentil-2-oxo-etil]-4-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il]

benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-carbonil) -2-metil-butil]-4-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il]benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-carbonil) -3-metil-butil]-4-[5-metil-2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il]benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-il) -1-ciclohexil-2-oxo-etil]-4-[5-metil-2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4il]-benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-il) -1-ciclohexil-2-oxo-etil]-4-[5-metil-2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4il]-benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-carbonil) -2-metil-butil]-4-5-metil-2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il]benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-carbonil) -3-metil-butil]-4-[5-fluoro-2- (4-metil-piperazin-1-il) -tiazol-4-il]benzamida;

N-[1- (6-etinil-3-oxo-hexahidro-furo[3, 2-b]pirrol-4-il) -1-ciclohexil-2-oxo-etil]-4-[5-fluoro-2-... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula IIa:

en la que:

R2 es H o ciclopropilo; 10

R3 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C2-C6 ramificado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos flúor o con un trifluorometilo;

R4 esmetilo oflúor; m es0, 1 ó 2; 15

R5 es H, metilo o flúor;

R6 es alquilo C1-C6;

o una sal, un N-óxido o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es H, definiendo de ese modo acetileno.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es ciclopropilo. 25

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es la cadena lateral de leucina.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que m representa 0 y R5 representa F.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que m representa 1, R4 es F y R5 es H.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R4 se ubica tal como se muestra mediante la estructura parcial:

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R6 es CH3.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de:

o una sal, un hidrato o un N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, con la fórmula

o una sal, un hidrato o un N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 10

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.

12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para 15 el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado de: osteoporosis, enfermedades gingivales (tales como gingivitis y periodontitis) , 20 enfermedad de Paget, hipercalcemia de tumor maligno,

osteopatía metabólica, enfermedades caracterizadas por degradación de cartílago o matriz excesiva (tales como osteoartritis y artritis reumatoide) ,

cánceres de hueso incluyendo neoplasia, dolor (especialmente dolor crónico) .

13. Uso de un compuesto según la reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la 35 prevención de osteoporosis.

14. Uso de un compuesto según la reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de osteoartritis.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno seleccionado de: osteoporosis, 5 enfermedades gingivales (tales como gingivitis y periodontitis) , enfermedad de Paget, 10 hipercalcemia de tumor maligno, osteopatía metabólica, enfermedades caracterizadas por degradación de cartílago o matriz excesiva (tales como osteoartritis y artritis 15 reumatoide) , cánceres de hueso incluyendo neoplasia,

dolor (especialmente dolor crónico) . 20

16. Compuesto según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento o la prevención de osteoporosis.

17. Compuesto según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento o la prevención de osteoartritis.