Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que; R1 es O, S; R2 es un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido,

en el que el nitrógeno está situado en la posición 2 con respecto al enlace (tio)urea; R3 es H, alquilo C1-C3, R4-R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1C6, alcanoílo C1-C6, haloalcanoílo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, haloalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, carboxi-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto; X es -(CHR8)n-D-(CHR8)m-; D es -NR9-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; R8 es independientemente H, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halo; R9 es H, alquilo C1-C3; n y m son independientemente 0, 1 ó 2; y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa activos contra el VIH-1 y que poseen resistencia y perfil farmacocinético mejorados. La invención también se refiere a nuevos intermedios en la síntesis de dichos compuestos y al uso de los compuestos en procedimientos y composiciones antivirales.

Antecedentes de la Invención

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) se unen a un sitio alostérico en la transcriptasa inversa y representan un desarrollo importante en el arsenal de fármacos contra el VIH, particularmente el VIH-1. La solicitud de Patente Internacional WO 93/03022, describe INNTI con tiourea que posteriormente se denominaron compuestos "PETT" (fenil etil tiazalil tiourea) en J Med Chem 39 6 1329-1335 (1995) y J Med Chem 3921 4261-4274 (1996). En las Solicitudes de Patente Internacional Nos WO99147501, WO/0039095, WO/0056736. WO00/78315 y WO00178721 se describen derivados PETT de tiourea que supuestamente se han optimizado contra un bolsillo de unión a RT compuesto.

La Solicitud de Patente Internacional Nº WO95/06034 y el documento J Med Chem 42 4150-4160 (1999) desvelan isosteres de urea de los INNTI de PETT. La Solicitud de Patente Internacional Nº WO99/36406 describe compuestos INNTI de urea con un puente ciclopropilo autoestable, en el que el extremo del lado izquierdo fenilo lleva una función 6-hidroxi obligada y la Solicitud de Patente Internacional Nº WO00/47561 desvela profármacos de dichos compuestos.

En J. Med. Chem., 1993, 3103-3112, Rosowsky y col. describen el derivado de estireno 1-(2,5-dimetoxifenil)- 2metoxietileno, la preparación del mismo y su uso como un intermedio sintético en la preparación de posibles inhibidores de la dihidrofolato reductasa de Neumocistis carino y Toxoplasma gondii.

T. Sakamoto y col. describen en Tetahedron, 1991, 1877-1886 la preparación del derivado de estireno 1-(2etoxietenil)-2-(metoximetoxi)benzeno usando una reacción de acoplamiento cruzada catalizada por Pd y su uso en la preparación de benzo[b]furano. En Organic letters, 2001, 1141-11-44, Coleman y Chen describen la preparación del derivado de estireno β-(2-benciloxifenil) silil enol éter y su uso en una adición estereo-controlada a un ión de Naciliminium pirrolina. El compuesto proporcionado se usa posteriormente en la preparación de sistemas de anillo tricíclico de mitomicinas.

El documento DE-A-20 41 563 describe un procedimiento en el que el derivado de estireno 2-(2- metoxifenil)- vinilacetato se usa como un intermedio en la preparación de cetonas policíclicas que contienen un átomo de oxigeno en uno de los anillos.

En Synlett, 2000, 137-139, Merriman y col. describen el uso, entre otros, de derivados de 2-metoxi y 2-benciloxi estireno como intermedios en la síntesis de N-(piridilamino)tetrahidroquinolinas y como parte de su programa para preparar nuevos antagonistas del receptor α2.

Ninguno de los documentos mencionados anteriormente describe derivados de β-hidroxi estireno en los que el anillo fenilo del resto de estireno está 3,6- dihalosustituido o los derivados correspondientes en los que el grupo β-hidroxi está protegido

Aunque los INNTI de urea y tiourea desvelados en los documentos anteriores son activos contra transcriptasa inversa, especialmente la del VIH-1, la naturaleza del virus de VIH con su extremo carente de fidelidad replicativa y consiguiente tendencia a un rápido desarrollo de resistencia provoca una exigencia para agentes retrovirales adicionales con función antiviral potenciada contra mutantes problemáticos de escape a fármacos, en particular en las posiciones 100, 103 y/o 181 de la RT.

Adicionalmente, los regimenes de terapia modernos contra el VIH, denominados TARAA, Terapia Antirretroviral Altamente Activa, administran antivirales como combinaciones de tres o más antivirales de diversas clases, cuyas combinaciones se administran durante periodos prolongados, si no durante toda la vida. La TARAA requiere que el paciente siga un programa de dosificación complicado, frecuentemente con docenas de comprimidos al día tomados varias veces al día en algunos casos antes y en otros casos después de la ingesta de alimento. Por lo tanto existe una necesidad de preparaciones antirretrovirales que permitan mayor flexibilidad en cuanto a la dosificación para facilitar la conformidad del paciente.

Breve descripción de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporcionan compuestos de fórmula I: en la que;

**(Ver fórmula)**

R1 es O, S; R2 es un heterociclo que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno está situado en la posición 2 con respecto al enlace (tio)urea; R3 es H; alquilo C1-C3, R4-R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1C6, alcanoílo C1-C6, haloalcanoílo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, haloalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, carboxi-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto y similares; X es -(CH2)n-D-(CH2)m-D es -NR8-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-R8 es H, alquilo C1-C3 n y m son independientemente 0 ó 1;

y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos.

El valor actualmente preferido para R1 es O, que es un derivado de urea, aunque R1 como S (es decir, un derivado de tiourea) también es muy potente.

Los valores representativos para R2 incluyen tiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidilo, piperazinilo y anillos condensados tales como benzotiazolilo, benzopiridilo, benzodiazolilo, benzoimidazolilo, quinolilo, purinilo y similares, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

Los valores de R2 preferidos incluyen pirid-2-ilo y tiazol-2-ilo.

Los sustituyentes opcionales para R2 pueden incluir hasta tres sustituyentes tales como alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C8, alquenoxi C2-C8, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcanoílo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcanoiloxi C1-C4, alquiltio C1-C4, amino (incluyendo amino sustituido con alquilo C1-C3), carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, aminometilo, carboximetilo, hidroximetilo, nitro, arilo, (tal como fenilo, pirrol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, triazol-4ilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, indolilo, piperidilo, piperazinilo y similares) arilo sustituido (como se ha definido en el presente documento) o -SO2Q o -C(=O)Q, en los que Q es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 halosustituido, arilo (como se ha definido en el presente documento), arilo sustituido (como se ha definido en el presente documento) o amino. Los heteroátomos de R2 pueden estar derivatizados, tal como con alquilo C1-C6, oxo y similares. El sustituyente R2 opcional puede ser orto o meta con respecto al enlace para la función (tio)urea pero preferentemente es para.

Los sustituyentes opcionales preferidos para R2 incluyen etinilo, fenoxi, pirrid-1-ilo, ciclopropilo, fenilo, fenilo halo-sustituido (especialmente para y meta cloro y fluorofenilo) y dimetilamino. Los sustituyentes R2 particularmente preferidos incluyen halo (F, Br, Cl e I) y ciano. Los grupos halo preferidos incluyen Cl.

El valor actualmente preferido para R3 es H.

Preferentemente, R4 es hidrógeno, halo o hidroxi, especialmente flúor.

Preferentemente, R5 es halo, alquil C1-3-carbonilo, alquiloxi C1-3 o H, especialmente flúor y lo más preferentemente H.

Preferentemente, R6 es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquil C1-3-carbonilo, ciano o etinilo, especialmente metoxi o flúor y lo más preferentemente H.

Preferentemente, R7 es hidrógeno; halo, alquiloxi C1-3 o alquil C1-3-carbonilo; lo más preferentemente flúor.

Preferentemente, R5 y R6 son H y R4 y R7 son halo, lo más preferentemente ambos son flúor.

Preferentemente, D es -O-, n es 0, m es 1, R1 es O, R2 es pirid-2-ilo sustituido y R3 es H. Una realización preferida alternativa incluye compuestos en los que D es -O-, n es 0, m es 1, R1 es S, R2 es pirid-2-ilo sustituido y R3 es H.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en forma de una mezcla racémica, pero preferentemente el resto ciclopropilo media en la función (tio)urea, X y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que;

R1 es O, S; R2 es un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, en el que el nitrógeno está situado en la posición 2 con respecto al enlace (tio)urea; R3 es H, alquilo C1-C3, R4-R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1C6, alcanoílo C1-C6, haloalcanoílo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, haloalquiloxi C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, carboxi-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, amino, carboxi, carbamoílo, ciano, halo, hidroxi, ceto; X es -(CHR8)n-D-(CHR8)m-; D es -NR9-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; R8 es independientemente H, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halo; R9 es H, alquilo C1-C3; n y m son independientemente 0, 1 ó 2;

y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es O.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es opcionalmente sustituido: piridilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo o tiazolilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 es pirid-2-ilo 5-sustituido.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el 5-sustituyente es halo, ciano, fenoxi o etinilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el 5-sustituyente es ciano o cloro.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es H.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el resto ciclopropilo tiene un exceso enantiomérico de la conformación representada en las fórmulas parciales:

**(Ver fórmula)**

en las que X es como se ha definido, Y es el puente al anillo de fenilo (sustituido) representado en la fórmula I y Z es un enlace a la (tiourea)-R2 representada en la fórmula I.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula I comprende un exceso enantiomérico del isómero que muestra actividad óptica negativa.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es -O-.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0 y m es 1.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que D es -O-.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno, halo o hidroxi.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R4 es flúor.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R5 es hidrógeno, halo, alquil C1-3-carbonilo o alquiloxi C1-3.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R5 es hidrógeno o flúor.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-C3, alquil C1-3carbonilo, ciano o etinilo.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R6 es hidrógeno, metoxi o flúor.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R7 es hidrógeno, halo, alquiloxi C1-3 o alquil C1-3carbonilo.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R7 es flúor.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 son H y R4 y R7 son halo.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R4 y R7 son flúor.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que D es -O-, n es 0, m es 1, R1 es O, R2 es pirid-2-ilo sustituido y R3 es H.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que D es -O-, n es 0, m es 1, R1 es S, R2 es pirid-2-ilo sustituido y R3 es H.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que R2 es 5-cloropiridilo o 5-cianopiridilo.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en el que R2 es 5-cloropiridilo o 5-cianopiridilo.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre

cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]naftalen-1-il)-urea, cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(7-hidroxi-6-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(6-Acetil-7-hidroxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-ciano-piridin-2-il)-urea, cis-1-(5-Cianopiridin-2-il)-3-(7-fluoro-4-propionil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(7-fluoro-4-metoxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(7-fluoro-4-cloro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-cloro-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(4-cloro-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(5-ciano-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(5-etinil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(5-Acetil-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-ciano-piridin-2-il)-urea, cis-1-(5-Metoxi-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-ciano-piridin-2-il)-urea, cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(N-acetil-1,1a,3,7b-tetrahidro-2-oxa-ciclopropa[a]quinolin-1-il))-urea, cis-1-(5-Ciano-3-metil-piridin-2-il)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(4,7-Difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-etinil-piridin-2-il)-urea, cis-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, cis-1-(4,7-Difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-fenoxi-piridin-2-il)-urea, cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-tiourea, 1-(6-Cloro-5-ciano-piridin-2-il)-3-(5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)urea, 1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(5,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)urea, cis-1-(4-Bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-ciano-piridin-2-il)-urea, cis-1-(4-Bromo-7-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(6-cloro-5-ciano-piridin-2-il)-urea, cis-1-(4-Bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(5-ciano-piridin-2-il)-urea, cis-1-(4-Bromo-6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-3-(6-cloro-5-ciano-piridin-2-il)-urea, cis-1-(5-Cianopiridin-2-il)-3-(6-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)urea, cis-N-[1a,6b-dihidro-1H-benzo[b]ciclopropa[d]tien-1-il]-N'-(5-ciano-2-piridinil)-urea, N-[(1S,1aR,7bR) o (1R,1aS,7bS)-1,1a,2, 7b-tetrahidrociclopropa [c]-[1] benzotiopiran-1-il]-N'-(5-ciano-2-piridinil) urea, cis-N-(5-bromo-2-piridinil)-N-(7-cloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il)urea,

5

10

15

20

25

30

35

40

cis-N-(7-cloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il)-N-(5-cloro-2-piridinil)urea, cis-N-(7-cloro-4-fluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il-N-(5-ciano-2-piridinil)urea, cis-N-(5-fenoxi-2-piridinil)-N-(4,7-dicloro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il)urea, cis-N-(5-bromo-2-piridinil)-N-(4,7-dicloro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il)urea, cis-N-(5-cloro-2-piridinil)-N-(4,7-dicloro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il)urea, cis-N-(5-ciano-2-piridinil)-N-(4,7-dicloro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il)urea, N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N-(5-fluoro-2-piridinil)urea, N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N-(5-yodo-2-piridinil)urea, N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N-(3-isoxazolil)urea, N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N-[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]urea, N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7,b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)urea, N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N-(4-pirimidinil)urea N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N-(2-pirazinil)urea, N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromen-1-il]-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)urea

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 seleccionado entre

(-)-cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, (-)-cis-1-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea; o (-)-cis-1-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-tiourea;

y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre

(-)-cis-1-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-urea, (-)-cis-1-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(4,7-difluoro-1,1a,2,7b-tetrahidro-ciclopropa[c]cromen-1-il)-tiourea;

y sus sales farmacéuticamente aceptables

30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-29 y un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. Un compuesto como se ha definido en las reivindicaciones 1-29 para su uso en terapia.

32. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-29 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes infectados con, o expuestos a, VIH-1.

33. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el VIH-1 es un mutante de escape a fármacos.

34. Uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que el mutante de escape a fármacos comprende la mutación K103N.

35. Un compuesto de fórmula II:

**(Ver fórmula)**

en la que X y R4-R7 son como se han definido en la reivindicación 1, R11 es -C(O)OR12, en el que R12 es H o un grupo protector de carboxi tal como un éster de alquilo inferior; -NCO; -NCS o una amina tal como NH2, con la condición de que el compuesto no seas ácido 1Hciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico, 1a,6b-dihidro-, éster etílico; ácido 1H-benzo[b]ciclopropa[d]tiofeno-1carboxílico, 1a,6b-dihidro-, éster etílico; ácido 1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico, 1a,6b-dihidro-; ácido 1H-benzo[b]ciclopropa[d]tiofeno-1-carboxílico, 1a,6b-dihidro-2,2-dióxido o ácido 1H-benzo[b]ciclopropa[d]tiofeno1-carboxílico, 1a,6b-dihidro-.

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 con la fórmula III:

**(Ver fórmula)**

en la que R4 y R7 son independientemente halo y R11 es -COOH, un éster de alquilo inferior del mismo, isocianato, isotiocianato o amino.

37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que R4 y R7 son flúor.

38. Un compuesto de fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en la que R4 a R7 son como se han definido en la reivindicación 1, PG es un grupo protector de hidroxi y PG* es un grupo protector de hidroxi o junto con el O adyacente define un grupo ceto.

10 39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38 con la fórmula V:

**(Ver fórmula)**

en la que R4 y R7 son independientemente halo, PG es alquilo inferior, PG* es alquilo inferior o junto con el O adyacente define un grupo ceto.

40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que R4 y R7 son flúor.

15 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que el grupo protector es isopropilo, etilo o preferentemente metilo.

42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 en el que PG* junto con el O adyacente define un grupo ceto.

43. Un compuesto de fórmula VI:

**(Ver fórmula)**

en la que R4 y R7 son independientemente halo, y R5 y R6 son H, PG es un grupo protector de hidroxi y R13 es H, un éster del mismo o un grupo protector de hidroxi.

44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43 con la fórmula VII:

**(Ver fórmula)**

en la que PG es alquilo inferior y R13 es H o -C(=O)CH=N=N.

45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en el que R4 y R7 son flúor.

46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en el que PG es isopropilo, etilo o preferentemente metilo.