INHIBIDORES DE 17BETA-HIDROXIESTEROIDES DESHIDROGENASA DE TIPO 3 PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEPENDIENTES DE ANDROGENOS.

Un compuesto representado por la fórmula estructural:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/036203.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033-0530.

Inventor/es: GUZI, TIMOTHY, J., PARUCH,KAMIL.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 2 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D211/46 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
  • C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.

Clasificación PCT:

  • A61K31/496 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61P5/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Antiandrógenos.
  • C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
  • C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.

Clasificación antigua:

  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61P5/28 A61P 5/00 […] › Antiandrógenos.
  • C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
  • C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, a composiciones que contienen los inhibidores, y al uso de los inhibidores para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos. Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº de Serie 60/427.263 presentada el 18 de noviembre de 2002.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades dependientes de andrógenos, por ejemplo, enfermedades cuya aparición o progreso está facilitado por la actividad androgénica, son bien conocidas. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome de ovario poliquístico. Las enfermedades dependientes de estrógenos, por ejemplo, enfermedades cuya aparición o progreso está facilitado por la actividad estrogénica, también son bien conocidas. Éstas incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma y pubertad precoz.

Las actividades androgénica y estrogénica pueden suprimirse administrando, respectivamente, antagonistas de receptores de andrógenos y estrógenos. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 94/26767 y WO 96/26201. Las actividades androgénica y estrogénica pueden también reducirse suprimiendo la biosíntesis de andrógenos y estrógenos usando inhibidores de enzimas que catalizan uno o más pasos de dichas biosíntesis. 17ß-HSD3 es la enzima principal que convierte la androstenodiona en testosterona en los testículos. En el documento WO 99/46279 se describen inhibidores de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tanto tipo 3 como tipo 5. En el documento WO 97/11162 también se describen inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5. Las actividades androgénica y estrogénica también pueden reducirse suprimiendo secreciones ováricas o testiculares mediante métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00733 y WO 86/01105.

Las solicitudes de patente de Estados Unidos en trámite, concedidas comúnmente, con Nº de Serie 10/235.627, presentada el 5 de septiembre de 2002, y con Nº de Serie 10/271.358, presentada el 15 de octubre de 2002, revelan ciertos tipos de inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Existe una necesidad constante de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados a la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos útiles para el tratamiento o prevención o mejora de tales enfermedades y trastornos.

Resumen de la invención

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos como inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos para el tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 mediante el uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.

En un aspecto, la presente solicitud desvela un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula I:


en la que:

X es CH o N;

Z es O o N(R6);

R1 y R2 son iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR6R7, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R7, -N(R6)C(O)R7 y -N(R6)C(O)NR6R7;

R3 es H o -OR6, con la condición de que cuando X es N, R3 no sea -OR6;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y heterociclilo;

m es un número de 0 a 4, y cuando m es mayor que 1, los grupos R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente;

R5 es -C(O)R7 o -S(O2)R7;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR7, -NHR7, -N(R)2, -CH2OR, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NHR7, -C(O)N(R7)2, -SR7, -S(O2)R7, -S(O2)NHR7, -S(O2)N(R7)2, -N(R7)S(O2)R7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)NHR7 y -N(R7)C(O)N(R7)2; y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -OR6, -NH R6, y -N(R6)2, en el que cada uno de dichos alquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR6, -NHR6, -N(R6)2, -CH2OR6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -C(O)N(R6)2, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NHR6, -S(O2)N(R6)2,- N(R6)S(O2)R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R7)C(O)NHR6 y -N(R7)C(O)N(R7)2,

además en la que los dos grupos R6 o los dos grupos R7 en los restos -N(R6)2 y -N(R7)2 respectivamente pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente, y adicionalmente en los que cualquiera de los dos sustituyentes alquilo adyacentes en un arilo o heteroarilo pueden unirse juntos para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi.

Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3, y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3.

Descripción detallada

En una realización, la presente invención desvela compuestos que se representan por la Fórmula estructural I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que los diversos restos son como se han descrito anteriormente.

En una realización preferida, X es CH.

En otra realización preferida, X es N.

En otra realización preferida, Z es N(R6).

En otra realización preferida, R1 y R2 son iguales y son arilo o heteroarilo,...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,


en la que:

X es CH o N;

Z es O o N(R8);

R1 y R2 son iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, en el que cada uno de dicho arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR6R7, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R7, -N(R6)C(O)R7 y -N(R6)C(O)NR6R7;

R3 es H o -OR6, con la condición de que cuando X es N, R3 no sea -OR6;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y heterociclilo;

m es un número de 0 a 4, y cuando m es mayor que 1, los grupos R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente;

R5 es -C(O)R7 o -S(O2)R7;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -CN2OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NHR7, -C(O)N(R7)2, -SR7, -S(O2)R7, -S(O2)NHR7, -S(O2)N(R7)2, -N(R7)S(O2)R7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)NHR7 y -N(R7)C(O)N(R7)2; y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -OR6, -NH R6, y -N(R6)2, en el que cada uno de dicho alquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR6, -NHR6, -N(R6)2, -CH2OR6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -C(O)N(R6)2, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NHR6, -S(O2)N(R6)2, -N(R6)S(O2)R8, -N(R6)C(O)R6, -N(R7)C(O)NHR8 y -N(R7)C(O)N(R7)2,

adicionalmente en la que los dos grupos R6 o los dos grupos R7 en los restos -N(R6)2 y -N(R7)2 respectivamente pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse independientemente, y adicionalmente en los que ninguno de los dos sustituyentes adyacentes alquilo en un arilo o heteroarilo pueden unirse juntos para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi,

donde

Alquilo significa un grupo hidrocarbono alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos en la cadena;

Arilo significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono;

Heteroarilo significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono;

Aralquilo significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han definido anteriormente;

Cicloalquilo significa un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono;

Heterociclilo significa un sistema de anillos no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono;

Heteroaralquilo significa un grupo heteroaril-alquil-, en que el heteroarilo y el alquilo son como se han definido anteriormente;

Heterociclilalquilo significa un grupo heterociclilo-alquilo, en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han definido anteriormente.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es N.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Z es O.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Z es N(R6).

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son iguales y son arilo o heteroarilo, donde cada uno de dicho arilo o heteroarilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7 y -C(O)OR8.

6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 es H.

7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es H.

8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 es -C(O)R7 o -S(O2)R7.

9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 es -C(O)R7.

10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -CF3, -C(O)R7 y -S(O2)R7.

11. El compuesto de la reivindicación 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R6 es H, metilo o CF3.

12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo y arilo.

13. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R6 es H.

14. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son iguales y son fenilo, donde ambos grupos fenilo están sin sustituir.

15. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es fenilo sin sustituir y R2 es un fenilo sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CF3, -OCF3 y -C(O)R7.

16. El compuesto de la reivindicación 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R7 es alquilo.

17. Un compuesto de la fórmula:


o isómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho isómero.

18. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3.

19. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.

20. El uso de la reivindicación 19, en la que dicha enfermedad andrógeno dependiente es cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, hirsutismo, acné, alopecia androgénica o síndrome del ovario poliquístico.

21. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades andrógeno dependientes cuyo medicamento está en una forma para la administración en combinación con al menos un agente anti-androgénico.

22. El uso de la reivindicación 21, en la que dicho agente anti-androgénico se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de 5a-reductasa de tipo 1 y/o tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas LHRH, antagonistas LHRH, inhibidores de 17a-hidroxilasa/liasa C17-20, inhibidores de 17ß-Hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 5 e isoenzimas 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa/17ß-oxidoreductasa.

23. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna cuyo medicamento está en una forma para la administración en combinación o asociación con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna.

24. El uso de la reivindicación 23, en el que dicho agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna es un antagonista a-1 adrenérgico seleccionado entre tamsulosina o terazosina.

25. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la pérdida de cabello cuyo medicamento está en una forma para la administración en combinación o asociación con al menos un agente anti-alopecia.

26. El uso de la reivindicación 25 en el que el agente anti-alopecia es un agonista del canal de potasio o un inhibidor de 5a-reductasa.

27. El uso de la reivindicación 26 en el que el agonista del canal de potasio es minoxidilo o KC-516.

28. El uso de la reivindicación 26 en el que el inhibidor de 5a-reductasa es finasterida o dutasterida.

29. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de una enfermedad proliferativa cuyo medicamento está en una forma para la administración en combinación o asociación con una cantidad eficaz de al menos un método terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía y terapia de radiación.

30. El uso de la reivindicación 29 en el que dicha enfermedad proliferativa se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer renal, leucemia mieloide, cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de próstata.

31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, que comprende adicionalmente uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores de 5a-reductasa de tipo 1, inhibidores de 5a-reductasa de tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas LHRH, antagonistas LHRH, inhibidores de 17a-hidroxilasa/liasa C17-20, inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 5, isoenzimas 17ß-hidroxisteroide deshidrogenasa/17ß-oxidoreductasa, tamsulosina, terazosina, un agonista del canal de potasio, un inhibidor de 5a-reductasa, un agente quimioterapéutico y un agente biológico, opcionalmente junto con al menos un método seleccionado entre cirugía y terapia por radiación.

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura


o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 1 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor


se eluye en primer lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura


o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 2 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor


se eluye en segundo lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura


o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el número 1 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor


se eluye en primer lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura


o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 2 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor


se eluye en segundo lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.

37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura


o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 1 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor


se eluye en primer lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.

38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura


o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 2 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor


se eluye en segundo lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.


 

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