Una formulación farmacéutica adecuada para la administración intravenosa que comprende tipifarnib, manitol e hidroxipropil-ß-ciclodextrina

Formulaciones de tipifarnib para la aplicación intravenosa.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevas formulaciones de tipifarnib, que son adecuadas para la administración intravenosa (IV). La invención además se refiere al uso de tal formulación y a procesos para preparar tales formulaciones y a métodos de tratamiento de pacientes por la administración de dichas formulaciones a dichos pacientes.

Antecedentes de la invención

El tipifarnib se describe en el documento WO97/21701. El nombre químico para tipifarnib es (R)-(+)-6-[(amino94-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)quinolinona. El nombre comercial de tipifarnib es el nombre comercial ZARNESTRA® La configuración estereoquímica absoluta del compuesto no se determinó en los experimentos descritos en la memoria descriptiva de patente mencionada anteriormente, sino que el compuesto se identificó por el prefijo "(B)" para indicar que era el segundo compuesto aislado de una columna de cromatografía. Se ha encontrado que el compuesto así obtenido tiene la configuración (R)-(+). Este compuesto, al que también se hace referencia por su número de código de publicación R115777, tiene la siguiente estructura:

El tipifarnib es una base con una solubilidad muy buena en agua a pH ácido. Se hidroliza a R110127, en el que la funcionalidad amina se reemplaza por una funcionalidad hidroxi. La velocidad de la degradación hidrolítica es mínima en una condición ácida, pero sigue siendo muy rápida. R110127 tiene la siguiente estructura:

El tipifarnib es un inhibidor competitivo potente y selectivo no peptidomimético de la farnesiltransferasa humana (FTasa) in vitro e in vivo. Este compuesto tiene efectos antiproliferativos en concentraciones nanomolares in vitro y tiene efectos antitumorales como monoterapia en varios modelos in vitro e in vivo y en la clínica. Los efectos antitumorales predominantes del tipifarnib incluyen inhibición de la angiogénesis, inducción de apoptosis y antiproliferación directa.

En la AML con frecuencia están mutadas o desreguladas dianas farnesiladas, tales como (pero no limitadas a) Ras, RhoB y fosfatidil inositol 3-quinasa (PI₃K)/serin-treonin quinasa AKT que están implicadas en la homeostasis y proliferación celular. La inhibición de la farnesilación previene el crecimiento de células leucémicas mieloides y la formación de colonias progenitoras in vitro. Las células leucémicas obtenidas de pacientes con cáncer eran significativamente más sensibles a los efectos inhibidores del crecimiento de tipifarnib que las células normales de la médula ósea. La identificación de efectores específicos aguas abajo por los que la inhibición de la farnesilación tiene como resultado una actividad antileucémica es una materia de investigación en curso. El tipifarnib ha mostrado signos de actividad clínica en pacientes con neoplasias hematológicas malignas incluyendo, pero no limitado a la leucemia mielógena aguda, el síndrome mielodisplásico y el mieloma múltiple y en pacientes con tumores sólidos incluyendo, pero no limitado al glioblastoma y el cáncer de mama.

Hasta la fecha, varios investigadores han examinado la farmacocinética del tipifarnib tras la administración oral. Se realizó un ensayo de aumento de la dosis de tipifarnib en 28 pacientes con cáncer avanzado. Dentro del intervalo de dosis de 50 a 500 mg b.i.d., se alcanzó un intervalo de concentración máxima de 68-1458 ng/ml entre 2 y 5 horas después de la administración oral. Se observó un aumento linear en las concentraciones plasmáticas de tipifarnib. Las concentraciones plasmáticas de tipifarnib mínimas y máximas observadas en este estudio estaban dentro del intervalo de la actividad antileucémica.

El tipifarnib se metaboliza considerablemente después de la administración oral. Los datos de estudios in vitro con hepatocitos humanos indicaron que tipifarnib experimenta una glucuronidación directa. Los experimentos con inhibidores de diagnóstico y sistemas de expresión heterólogos también revelaron que CYP3A4 era una ruta metabólica predominante para tipifarnib comparado con otras enzimas CYP450 tales como CYP2C19, CYP2A6, CYP2D6 y CYP2C8/9/10. En varios estudios preclínicos los metabolitos de tipifarnib eran inactivos como inhibidores de la farnesil transferasa y como agentes antiproliferativos. No obstante, la farmacocinética de sus metabolitos individuales no se había estudiado en seres humanos. Se encontraron varios metabolitos de tipifarnib en muestras de plasma después de que se administrara por vía oral [¹⁴C]tipifarnib a sujetos del sexo masculino sanos. Estos metabolitos incluían un conjugado tipifarnib-glucurónido y metabolitos formados por desmetilación oxidativa, desaminación y pérdida del resto metil-imidazol. La glucuronidación del compuesto parental es una ruta de biotransformación principal. No obstante, no se ha estudiado el metabolismo de tipifarnib después de la administración de este compuesto a sujetos con cáncer. Además, no se han examinado sistemáticamente las diferencias potenciales en la disposición del metabolito de tipifarnib que pueden producirse después de distintas vías de administración.

Es más, los pacientes con cáncer sufren regularmente de la obstaculización de la ingesta oral debido a una obstrucción tumoral, un procedimiento quirúrgico, infecciones orales simultáneas, alteración significativa del gusto o anorexia, o náuseas y vómitos. Por lo tanto, sigue existiendo el deseo de una formulación que permita otra vía de administración, tal como la administración intravenosa.

Sumario de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar una vía alternativa de administración (es decir, parenteral) del tipifarnib para pacientes para los cuales la administración oral es problemática. El objetivo de la presente invención era proporcionar una vía intravenosa para la administración del tipifarnib, bien como infusión continua o como infusión de duración más corta (más corta que una hora a varias horas; una o más veces al día) que puede proporcionar una exposición adecuada a tipifarnib, que permita obtener un resultado clínico similar al de la administración oral habitual de dos veces al día de tipifarnib. En particular, el objetivo de la presente invención era proporcionar una vía intravenosa para la administración de tipifarnib, bien como infusión continua o como una infusión de 2 horas dos veces al día, que pueda proporcionar una exposición similar a la administración oral habitual de tipifarnib de dos veces al día.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: "Tabla 1": Resumen de los Datos Demográficos de los pacientes participantes en el estudio.

Figura 2: "Tabla 2": C_máx Plasmática Media (pm DT) de Tipifarnib y Valores de AUC_0-10h después de la Administración como Infusión Intravenosa de 2 Horas b.i.d.

Figura 3: "Tabla 3": C_máx Plasmática Media (pm DT) de Tipifarnib y Valores de AUC_0-10h después de la Administración como Infusión Intravenosa continua.

Figura 4: "Tabla 4": Exposición Sistémica a Tipifarnib: Infusión Intravenosa de 2 Horas frente a Dosificación Oral.

Figura 5: "Tabla 5": Exposición Sistémica a Tipifarnib: Infusión Intravenosa continua frente a Dosificación Oral.

Figura 6: "Tabla 6": Parámetros Medios (pm DT) de Farmacocinética Plasmática de Tipifarnib-glucurónido después de la Administración Oral, la Infusión Intravenosa de 2 Horas y la Infusión Intravenosa continua.

Figura 7: "Tabla 7": Parámetros Medios (pm DT) de Farmacocinética Plasmática de R130525 después de la Administración Oral, la Infusión Intravenosa de 2 Horas y la Infusión Intravenosa continua.

Figura 8: Perfiles de Concentración Plasmática Media (pm DT)-Tiempo de Tipifarnib Tras la Administración consecutiva de Tres Regímenes de Tratamiento de 4 Días.

Figura 9: Relación entre las Concentraciones Plasmáticas de Fracción Libre y Total de Tipifarnib.

Figura 10: Perfiles Concentración Plasmática Media (pm DT)-Tiempo de Tipifarnib y Metabolitos Derivados Tras la Administración Consecutiva de Tres Regímenes...

1. Una formulación farmacéutica adecuada para la administración intravenosa que comprende tipifarnib, manitol e hidroxipropil-ß-ciclodextrina.

2. La formulación de la reivindicación 1 en la que la concentración de tipifarnib es de 10 mg/ml.