DERIVADOS DEL ACIDO TETRAHIDRO-NAFTALENO-1-CARBOXILICO INHIBIDORES DE MTP.

Compuesto de fórmula (I)

Derivados del ácido tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico inhibidores de MTP.

La presente invención se refiere a nuevos derivados del ácido tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico que tienen actividad inhibidora de la secreción de apo B/MTP y actividad concomitante de reducción de los lípidos. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos como medicamento para el tratamiento de ateroesclerosis, pancreatitis, obesidad, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, diabetes y diabetes tipo II.

La obesidad es la causa de un gran número de graves problemas para la salud como la aparición de diabetes en los adultos y enfermedad cardiaca. Adicionalmente, la pérdida de peso está convirtiéndose en una obsesión entre una proporción creciente de la población humana.

La relación causal entre la hipercolesterolemia, particularmente la asociada con concentraciones incrementadas de lipoproteínas de baja densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como VLDL) en plasma, y ateroesclerosis y/o enfermedad cardiovascular prematuras está reconocida actualmente de modo generalizado. Sin embargo, un número limitado de fármacos están disponibles actualmente para el tratamiento de la hiperlipidemia.

Los fármacos utilizados fundamentalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de los ácidos biliares tales como colestiramina y colestipol, derivados de ácido fíbrico tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozil, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG Co-enzima-A-reductasa. Existe sin embargo necesidad de nuevos agentes reductores de los lípidos con eficiencia mejorada y/o que actúen por otros mecanismos distintos que los fármacos arriba mencionados.

Las lipoproteínas del plasma son complejos solubles en agua de alto peso molecular formados a partir de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Cinco clases principales de lipoproteínas que difieren en la proporción de lípidos y el tipo de apolipoproteína, todas las cuales tienen su origen en el hígado y/o el intestino, se han definido de acuerdo con su densidad (medida por ultracentrifugación). Las mismas incluyen LDL, VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (a las que se hace referencia en lo sucesivo como IDL), lipoproteínas de alta densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como HDL) y quilomicrones. Se han identificado diez apolipoproteínas principales del plasma humano. VLDL, que es secretada por el hígado y contiene apolipoproteína B (a la que se hace referencia en lo sucesivo como Apo-B), sufre degradación a LDL que transporta el 60 al 70% del colesterol total del suero. La Apo-B es también el principal componente proteínico de LDL. El LDL-colesterol incrementado en el suero, debido a la síntesis excesiva o el metabolismo reducido, está relacionado causalmente con la ateroesclerosis. En contraste, las lipoproteínas de alta densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como HDL), que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están correlacionadas inversamente con el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria. La relación HDL/LDL es por tanto un método conveniente de evaluación del potencial aterogénico del perfil de lípidos en el plasma de un individuo.

Las dos isoformas de apolipoproteína (apo) B, apo B-48 y apo B-100, son proteínas importantes en el metabolismo humano de las lipoproteínas. Apo B-48 tiene aproximadamente un 48% del tamaño de apo B-100 en geles de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida, y es sintetizada por el intestino en los humanos. La apo B-48 es necesaria para el ensamblaje de los quilomicrones y por consiguiente tiene un papel obligado en la absorción intestinal de las grasas de la dieta. Apo B-100, que es producida en el hígado de los humanos, es necesaria para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que contienen aproximadamente los dos tercios del colesterol en el plasma humano, son productos metabólicos de VLDL. Apo B-100 es virtualmente el único componente proteínico de LDL. Concentraciones elevadas de apo B-100 y LDL-colesterol en plasma son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de la enfermedad ateroesclerótica de las arterias coronarias.

Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiperlipidemia. Las mismas pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias se han clasificado también en hipercolesterolemia común, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.

Es sabido que la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (a la que se hace referencia en lo sucesivo como MTP) cataliza el transporte de triglicéridos, colesteril-éster y fosfolípidos tales como fosfatidilcolina. Esto indica que la MTP es necesaria para la síntesis de lipoproteínas que contienen Apo B tales como quilomicrones y VLDL, el precursor de LDL. Por consiguiente, se deduce que un inhibidor de MTP podría inhibir la síntesis de VLDL y LDL, reduciendo con ello los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en los humanos. Se cree que los compuestos capaces de inhibir la MTP son útiles en el tratamiento de trastornos tales como obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes clase II, ateroesclerosis, y para la reducción de los niveles plasmáticos post-prandiales de triglicéridos en suero.

EP-0643057 y WO-01/47899 describen compuestos que tienen actividad inhibidora de MTP o apo B que contienen un anillo de tetrahidronaftaleno, que difieren estructuralmente de los compuestos de la presente invención por la naturaleza de los sustituyentes. WO-98/23593 y WP-00/32582 describen también compuestos que tienen actividad inhibidora de MTP o apo B que difieren estructuralmente por la ausencia de un anillo de tetrahidronaftaleno.

La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que un grupo de derivados del ácido tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico tienen actividad inhibidora de la secreción de apo B/e inhibidora de MTP. Estos compuestos de fórmula (I) pueden estar sistémicamente y/o como inhibidores selectivos de MTP, es decir son capaces de bloquear selectivamente MTP al nivel de la pared intestinal en los mamíferos.

La presente invención se refiere a una familia de nuevos compuestos de fórmula (I)

las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

1. Compuesto de fórmula (I)

las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

hidrógeno,

C_1-8alquilo,

vocalinvisibletextoinvisible

C_1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno, independientemente uno de otro, de halo, ciano, C_3-8cicloalquilo, C_1-4alquilcarbonilo, C_1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC_1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹²R¹³, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo;

C_3-8cicloalquilo;

C_3-8cicloalquenilo;

C_3-8alquenilo;

C_3-8alquinilo;

arilo;

arilo policíclico;

heteroarilo;

o R⁷ y R⁸ combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R⁷ y R⁸ pueden formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, o azocanilo, pudiendo estar sustituido opcionalmente cada uno de estos anillos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C_1-4alquilo, C_1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, o C_1-4alquiloxicar-bonilo;

en donde R¹⁰ es hidrógeno, C_1-4alquilo, C_1-4alquilcarbonilo, C_1-4alquiloxi-carbonilo,arilo, arilo policíclico, o heteroarilo;

quadR¹¹ es hidrógeno o C_1-4alquilo; quadR¹² es hidrógeno, C_1-4alquilo o fenilo; quadR¹³ es hidrógeno, C_1-4alquilo o fenilo; vocalinvisibletextoinvisible

R⁹ es C_1-8alquilo;

vocalinvisibletextoinvisible

C_1-8alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, independientemente uno de otro, de halo, ciano, C_3-8cicloalquilo, C_1-4alquilcarbonilo, C_1-4alquiloxicar-bonilo, polihaloC_1-4alquilo, hidroxicarbonilo,-OR¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹²R¹³, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo;

quadC_3-8cicloalquilo; quadC_3-8cicloalquenilo; quadC_3-8alquenilo; quadC_3-8alquinilo; quadarilo; quadarilo policíclico; quadheteroarilo; vocalinvisibletextoinvisible

en donde

arilo es fenilo; fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C_1-4alquilo, C_1-4alquiloxi, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, C_1-4alquiloxicarbonilo, C_1-4alquiloxicarbonilC_1-4alquilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR¹⁰R¹¹, C_1-4alquilNR¹⁰R¹¹, CONR¹²R¹³ o C_1-4alquilCONR¹²R¹³;

arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C_1-6alquilo, C_1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C_1-4alquilcarbonilo, C_1-4alquiloxi-carbonilo, C_1-4alquiloxicarbonilC_1-4alquilo, NR¹⁰R¹¹, C_1-4alquilNR¹⁰R¹¹, CONR¹²R¹³, C_1-4alquilCONR¹²R¹³ o C_1-4alquiloxicarbonilamino y

heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzo-tiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C_1-6alquilo, C_1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C_1-4alquilcarbonilo, C_1-4alquiloxicar-bonilo, C_1-4alquiloxicarbonilC_1-4alquilo, NR¹⁰R¹¹, C_1-4alquilNR¹⁰R¹¹, CONR¹²R¹³ o C_1-4alquilCONR¹²R¹³;

R^2a, R^2b, y R^2c se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, C_1-4alquilo, C_1-4alqui-loxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, polihaloC_1-4alquilo, polihaloC_1-4alquiloxi o C_1-4alquiloxicar-bonilo;

R^3a, R^3b, y R^3c se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, C_1-4alquilo, C_1-4alqui-loxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, polihaloC_1-4alquilo, polihaloC_1-4alquiloxi o C_1-4alquiloxicar-bonilo;

R⁴ es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2, 3, o 5 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C_1-4alquilo, halo, hidroxi, C_1-4alquiloxi, ciano, nitro, polihaloC_1-4alquilo, polihaloC_1-4al-quiloxi, C_1-4alquilcarbonilo, sulfamoílo, un grupo heterocíclico, o fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C_1-4alquilo, halo, C_1-4alquiloxi, o trifluorometilo;

quado un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, furanilo, y tienilo, en donde cada uno de estos heteroarilos puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de C_1-4alquilo, halo, hidroxi, C_1-4alquiloxi, oxo, ciano, polihaloC_1-4alquilo, C_1-4alquilcarboni-lo, C_1-4alquiloxicarbonilo, o un grupo heterocíclico; vocalinvisibletextoinvisible

en donde

el grupo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, y azocanilo que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C_1-4alquilo o halo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde A es -(C=O)-.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R¹ es NR⁷R⁸.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R¹ es OR⁹.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^2a = R^3a, R^2b = R^3b y R^2c = R^3c.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde A representa -(C=O)-; R¹ es OR⁹ en donde R⁹ es C_1-6alquilo o C_3-8alquenilo; R^2a, R^3a, R^2b, R^3b, R^2c, y R^3c son hidrógeno; R⁴ representa fenilo, fenilo sustituido con C_1-4alquiloxi, fenilo sustituido con halo, piridinilo sustituido con hidroxi, o piridinilo sustituido con C_1-4alquiloxi; y X representa el radical (a-1) en donde R⁵ es hidrógeno y R⁶ es hidrógeno o C_1-4alquilo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un proceso para preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.

10. Un compuesto de la fórmula (II) en donde R¹, R^2a, R^2b, R^2c, R^3a, R^3b, R^3c, R⁵ y R⁶ son como se define en la reivindicación 1:

11. Un compuesto de fórmula (XVII), en donde los sustituyentes R^2a, R^2b, R^2c, R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁵, A y X son como se define en la reivindicación 1:

12. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde un compuesto intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada:

13. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula (Ia), definido como un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 en donde el radical A representa -(C=O)-, en donde un compuesto intermedio de fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (IV), en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada: