DERIVADOS DE TIAZOLOPIRIDINONA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE MCH.
Un compuesto de fórmula I** ver fórmula** en la que: "-----" es opcionalmente un enlace para formar un enlace doble;
q es 0, 1, 2 ó 3; en la que otras posiciones del anillo de fenilo tienen átomos de hidrógeno; t es 1 ó 2; w es 1 ó 2, en función del patrón de sustitución y/o de la presencia de un enlace doble; R1 está seleccionado independientemente entre hidrógeno alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), halo, hidroxilo, haloalquilo(C1-C8), alcoxilo(C1-C8), alcohol alquílico(C1-C8), haloalcoxilo(C1-C8), arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo(C1-C8), alquilarilo(C1-C8), alquilheteroarilo(C1-C8), heterocíclico, alquilheterocíclico( C1-C8), alquilcicloalquilo(C1-C8), amino y alquil(C1-C8)-NR6R6'', alquil(C0-C8)-COOR6, alquil(C0-C8)- CONR6R6''; R2 está seleccionado independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo(C1-C6), haloalquilo (C1-C4), alquenilo(C2-C4), fenilo y alquilarilo; Ar1 es un grupo cíclico opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), hidroxilo, -O-alquilo(C1-C8), alquilarilo( C1-C8), alquilheteroarilo(C1-C8), fenilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, heterocíclico, alquilheterocíclico(C1-C4), cicloalquilo, alquilcicloalquilo(C1-C8), ciano, -alquil(C1-C8)-NR6R6'', haloalquilo(C1-C8), alcohol alquílico(C1- C8), haloalcoxilo(C1-C8), halo, (CH2)nCOR6, -O(CH2)nCHR6R6'', NR6SO2R6'', (CH2)n NR6SO2R6'', y -(CH2)nC (O)NR6R6''; L1 es un enlace o un ligador divalente seleccionado del grupo constituido por alquilo(C1-C5), alquinilo(C2-C5), -OCH2, -OCH2CH2, -OCH2CH2CH2, alquenilo(C2-C5), alquil(C0-C5)-S-alquilo(C0-C5), alquil(C0-C5)-S-alquilhaluro( C1-C5), alquil(C0-C5)-NR6-alquilo(C0-C5), alquil(C0-C5)-NR6-alquil(C1-C5)-S-alquilo(C0-C5), teniendo cada grupo L1 un máximo de 6 átomos de carbono en la cadena principal y en el que cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halo, ciano e hidroxilo; R3 y R4 están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(C1-C8), alquenilo (C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilarilo(C1-C8), alquilcicloalquilo(C1-C8), alquilheteroarilo( C1-C8), alquilheterocíclico(C1-C4); estando cada uno de entre alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o grupo o subgrupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), fenilo, alquilarilo, (CH2)nNSO2-alquilo(C1-C8), (CH2)n NSO2fenilo, (CH2)nNSO2-arilo, -C(O)alquilo(C1-C8), COOH, -C(O)O-alquilo(C1-C8) y alquil(C0-C4)-NR6R6''; y en la que R3 y R4 se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, o uno o ambos R3 y R4 se combinan con L1 en una posición , o (p. ej., 1, 2, 3 ó 4 posiciones adyacentes) con el nitrógeno de NR3R4 para formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno con L1, teniendo dicho grupo heterocíclico opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), alquilarilo(C1-C8), alquilcicloalquilo(C1- C8), alquilheterocíclico(C1-C4), alquilheteroarilo(C1-C4), halo, (CH2)nNSO2-alquilo(C1-C8), (CH2)nNSO2-fenilo, (CH2)nNSO2-arilo, -C(O)-alquilo(C1-C8), -C(O)O-alquilo(C1-C8) y alquil(C0-C4)NR6R6''; R6 y R6'' son independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C8), fenilo, arilo, alquilarilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C8) o alquilcicloalquilo(C1-C6); y en el que R6 y R6'' se pueden combinar para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-7 miembros que tiene opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), alquilarilo(C1-C8), alquilcicloalquilo (C1-C8), alquilheterocíclico(C1-C4), halo, (CH2)nNSO2-alquilo(C1-C8), (CH2)nNSO2-fenilo, (CH2)nNSO2-arilo, -C (O)-alquilo(C1-C8), COOH o -C(O)O-alquilo(C1-C8) y alquil(C0-C4)NR7R8; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo(C1-C4); n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05045866US.
Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS IN 46285.
Inventor/es: GARDINIER, KEVIN, MATTHEW, AMEGADZIE,ALBERT,KUDZOVI, HEMBRE,ERIK,JAMES, SAVIN,KENNETH,ALLEN, BECK,JAMES,PETER, WAKEFIELD,BRIAN,DAVID, RUBLE,JAMES,CRAIG.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 28 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D513/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/435 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- C07D513/04 C07D 513/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Fragmento de la descripción:
Derivados de tiazolopiridinona como antagonistas del receptor de MCH.
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de la medicina, particularmente, al tratamiento de la obesidad y de las enfermedades causadas o agravadas por la obesidad. Más específicamente, la presente invención se refiere a los antagonistas de la hormona concentradora de la melanina, útiles en la prevención y en el tratamiento de la obesidad y de enfermedades relacionadas.
Antecedentes de la invención
El bienestar económico de los años 90, junto con el aumento exponencial de la producción de alimentos, particularmente, en las economías occidental y asiática, ha dado como resultado patrones de alimentación que conducen a la obesidad. La obesidad se define como tener un peso excesivo. El peso excesivo se caracteriza generalmente por una grasa corporal excesiva debido al almacenamiento de energía no consumida en forma de grasa en los tejidos adiposos.
La obesidad lleva asociados costes económicos y sociales. Las personas obesas, una proporción creciente de las sociedades desarrolladas y en desarrollo, son consideradas personas que no tienen controlados sus hábitos de alimentación, estando a menudo asociadas con una baja auto-estima. Además, las personas obesas son más propensas a tener problemas médicos asociados con o agravados por un peso corporal excesivo. Los ejemplos de las afecciones médicas causadas, agravadas o desencadenadas por un peso excesivo incluyen fracturas óseas, dolores articulares de las rodillas, artritis, un mayor riesgo de hipertensión, aterosclerosis, apoplejía, diabetes, etc.
La hormona concentradora de la melanina (MCH) es un neuropéptido de 19 aminoácidos producido en el área hipotalámica lateral y en la zona incierta. Aunque las neuronas que expresan la MCH se proyectan hasta numerosas regiones del cerebro, la MCH es procesada desde una pre-prohormona mayor que también incluye un segundo péptido, el NEI, y posiblemente un tercer péptido, el NGB (Nahon, Crit Rev in Neurobiology, 8:221-262, 1994). La MCH media sus efectos a través de al menos dos receptores acoplados a la proteína G, el MCHR1 y el MCHR2 (Saito et al. Nature 400: 265-269, 1999; Hill et al., J Biol Chem. 276: 20125-20129, 2001). Ambos receptores son expresados en las regiones del cerebro que concuerdan con la proyección neuronal de la MCH y la función fisiológica conocida de la MCH (Hervieu et al., Eur J Neuroscience 12: 1194-1216, 2000; Hill et al., J Biol Chem. 276: 20125-20129, 2001; Sailer et al., Proc Nat Acad Sci. 98: 7564-7569, 2001).
Existen numerosos indicios que prueban la actividad orexigénica de la MCH. El ARNm de la MCH es elevado en modelos de obesidad en roedores y en el estado en ayunas (Qu et al., Nature 380: 243-247, 1996). La MCH administrada intra-cerebroventricularmente aumenta la alimentación y bloquea el efecto anoréxico de la hormona estimuladora de los a-melanocitos (Ludwig et al., Am. J. Physiol. 274: E627-E633, 1998). Los ratones con la MCH noqueada (ratones MCH-/-) son delgados, hipofágicos e hipometabólicos (Shimada et al., Nature 396: 670-674, 1998), mientras que los ratones transgénicos que sobre-expresan la MCH son obesos y resistente a la insulina (Ludwig et al., J. Clin. Invest. 107: 379-386,2001). Recientemente, se ha publicado que los ratones MCHR1-/- son delgados e hipermetabólicos, lo que indica que la isoforma R1 media al menos alguno de los efectos metabólicos de la MCH (Marsh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 99: 3240-3245, 2002).
Además de sus efectos sobre la alimentación, la MCH ha estado implicada en la regulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal a través de la modulación de la liberación de CRF y ACTH (Bluet-Pajot et al., J. Neuroendocrinol 7: 297-303, 1995). La MCH también puede desempeñar un papel en la modulación de la función reproductora (Murray et al., J. Neuroendocrinol 12: 217-223, 2000) y en la memoria (Monzon et al., Peptides 20: 1517-1519, 1999).
El tratamiento preferido actualmente para la obesidad, así como para la diabetes no dependiente de la insulina de tipo II, es la dieta y el ejercicio con vistas a la reducción de peso y a la mejora de la sensibilidad a la insulina en los diabéticos. Sin embargo, el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes habitualmente es insuficiente. El problema se ve agravado por el hecho de que, actualmente, sólo hay dos medicaciones autorizadas para el tratamiento de la obesidad (la sibutramina o MeridiaTM y el orlistat o XenicalTM.
La solicitud vía PCT WO 01/21577 (JP00/06375), presentada el 19 de septiembre de 2000, revela compuestos que, según se informa, son útiles como antagonistas del receptor de la MCH. En concreto, la solicitud WO 01/21577 reivindica un compuesto de fórmula A
en la que:
La solicitud vía PCT WO 01/82925, presentada el 26 de abril de 2001, también revela compuestos que, según se informa, son útiles como antagonistas del receptor de la MCH. En concreto, la solicitud WO 01/82925 reivindica un compuesto de fórmula B
en la que:
La solicitud vía PCT WO 01/87834, presentada el 15 de mayo de 2001, también revela compuestos que, según se informa, son útiles como antagonistas del receptor de la MCH. En concreto, la solicitud WO 01/87834 reivindica un compuesto de fórmula C
en la que:
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I
en la que:
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es halo, alquilo(C1-C3), alquenilo(C2-C4), haloalquilo(C1-C3), alcoxilo(C1-C3), alcohol alquílico(C1-C3), haloalcoxilo(C1-C3), alquilcicloalquilo(C1-C3), amino, -N-alquilo(C1-C3)2, -(CH2)nSO2CH3 y (CH2)nC(O)NR6R6.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1es cloro, metoxilo, amino o
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es hidrógeno o alquilo(C1-C3).
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el grupo L1 es un enlace o un ligador divalente seleccionado del grupo constituido por: un enlace, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -NHCH2CH2, -N(CH3)CH2CH2, -OCH2, -OCH2CH2, -OCH2CH2CH2 y
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Ar1 se selecciona del grupo constituido por fenilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, 2-metilindolilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dimetilindolilo, 1-metilindolilo, benzo-1,4-oxazina, 4-metilquinolinil-6-ilo, 2,3-dihidroindolilo, oxazolilo y 3-clorofenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que dicho grupo Ar1 está sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1-C3), alquilamino(C1-C3), haloalquilo(C1-C6), halo, alcoxilo(C1-C3) y haloalcoxilo(C1-C3).
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, tiazolilo, piperidinilo y morfolinilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que dicho sustituyente opcional se selecciona del grupo constituido por alquilo(C1-C3), alquilamino(C1-C3), haloalquilo(C1-C3), halo, alcoxilo(C1-C3) y haloalcoxilo(C1-C3).
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo(C1-C6), alquilamina(C1-C6), alquil(C1-C6)-NR6R6', pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, fenilo, bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropano y metilciclobutano, o se combinan con uno, dos o tres átomos de carbono adyacentes en el grupo L para formar un piperidinilo, pirrolidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo y metilimidazolidinilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, cloro, metoxilo, fluoro, trifluorometilo, dicloro, N,N-dimetilo o metilsulfonato;
W es 1 y p es 0 ó 1;
R2 is hidrógeno; t es 0;
Ar1 está seleccionado de un grupo constituido por fenilo, bencimidazolilo, 1H-insazolilo, 2-metilindolilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dimetilindolilo, 1-metilindoluilo, benzo-1,4-oxazina, 4-metilquinolinil-6-ilo, 2,3-dihidroindolilo, oxazolilo, 3-clorofenilo;
L1 se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -NHCH2CH2, -N(CH3)CH2CH2, -OCH2, -OCH2CH2, -OCH2CH2CH2, y
preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, ciclohexilo; o R3 y R4 se combinan entre sí o con un átomo de carbono uno a cuatro átomos eliminados (posición a, ß o ?) del nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo cíclico seleccionado entre pirrol, morfolino, piperidinilo, 4-bipiperidinilo, piperazinilo, piridinilo, -morfolinil-2-ilo, N-metilmorfolinil-2-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-metil,-3H-imidazol, 1H-1-metilimidazolilo, piridin-4-ona, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, piridinilo, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad, y enfermedades relacionadas que incluyen diabetes mellitus, hiperglicemia, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis de las arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, trastornos gastrointestinales, incluyendo úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo la inducida por H. pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, inflamación neurogénica de las vías respiratorias, incluyendo tos, asma, depresión, enfermedades de la próstata, tales como hiperplasia benigna de próstata, síndrome de intestino irritable y otros trastornos que requieren una disminución de la movilidad del intestino, retinopatía diabética, disfunción de la vejiga neuropática, presión intraocular elevada y glaucoma, y el síndrome del vaciamiento rápido por diarrea inespecífica.
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