Un compuesto que tiene la Fórmula (I),

Derivados de sulfonamida aminoarilos como ligandos funcionales 5HT₆.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos derivados de sulfonamida aminoarilos, sus estereoisómeros, sus sales, su preparación y medicina que los contienen.

Antecedentes de la invención

Se cree que diversos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores etc., implican una alteración del neurotransmisor 5 hidroxitriptamina (5-HT o serotonina. La serotonina se localiza en los sistemas nervioso central y periférico y se sabe que afecta a muchos tipos de afecciones que incluyen trastornos psiquiátricos, actividad motora, comportamiento de alimentación, actividad sexual, y regulación neuroendocrina entre otros. Los subtipos del receptor 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. La familia del receptor 5-HT incluye la familia de 5-HT₁ (por ejemplo, 5-HT_1A), la familia de 5-HT₂ (por ejemplo, 5-HT_2A), subtipos 5-HT₃, 5-HT 5-HT₅, 5-HT₆ y 5-HT₇.

El subtipo del receptor 5-HT₆ se clonó primero a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y posteriormente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R, Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) acoplado de manera positiva a la adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en rata como en seres humanos.

Estudios de hibridación in situ del receptor 5 hot₆ en cerebro de rata usando ARNm indican una localización principal en las áreas de proyección de 5-HT incluyendo estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfativo y formación de hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Los niveles más altos del ARNm del receptor 5-HT6 se ha observado en el tubérculo olfativo, el estriado, núcleo accumbens, circunvolución dentada así como las regiones CA₁, CA₂ CA₃ del hipocampo. Niveles inferiores del ARNm del receptor 5-HT6 se observaron en la capa granular del cerebelo, varios núcleos diencefálicos, amígdala y en la corteza. La transferencia de Northern ha revelado que el ARNm del receptor 5-HT6 parece estar exclusivamente presente en el cerebro, con poca evidencia de su presencia en el tejido periférico.

La alta afinidad de un número de agentes antipsicóticos para el receptor 5-HT6, además de su localización de ARNm en el estriado, tubérculo olfativo y núcleo accumbens sugiere que alguna de las acciones clínicas de estos compuestos puede estar mediada a través de este receptor. Su capacidad de unirse a un amplio intervalo de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplada a su distribución intrigante en el cerebro ha estimulado un interés significativo en nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o afectar a dicho receptor. Actualmente, no existen agonistas conocidos totalmente selectivos. Se han hecho esfuerzos significativos para entender el posible papel del receptor 5 HT₆ en psiquiatría, disfunción cognitiva, función y control motor, memoria, humor y similares. Con este fin, los compuestos que demuestran una afinidad de unión para el receptor 5-HT₆ están intensamente buscados tanto como una ayuda en el estudio del receptor 5-HT₆ y como agentes potencialmente terapéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (I): 104-109, Pharma Press Ltd.

Existen muchos usos terapéuticamente eficaces para los ligandos de 5-HT₆ en seres humanos basándose en los efectos directos y en las indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de ligandos con actividad in vivo conocida, y diversos estudios en animales llevados a cabo hasta ahora. Preferiblemente, los compuestos antagonistas de los receptores 5-h₆ se buscan después como agentes terapéuticos. Un uso potencial terapéutico de los moduladores de la función del receptor 5-HT₆ es la potenciación de cognición y memoria en enfermedades humanas tales como la de Alzheimer. Los altos niveles del receptor encontrados en estructuras importantes en la parte delantera del cerebro, incluyendo el caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens, y corteza sugiere un papel para el receptor en la memoria y cognición ya que estas áreas se sabe que juegan un papel vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997,746,207-219). La capacidad los ligandos del receptor 5-HT₆ conocida para potenciarla transmisión colinérgica también soportó el uso de cognición potencial (Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).

Estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT₆ incrementó de manera significativa los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina, o 5-HT. Esta elevación selectiva de compuestos neuroquímicos se sabe que están implicados en la memoria y cognición sugiere fuertemente un papel de los ligandos de 5-HT₆ en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (I), 23-26). Estudios en animales de memoria y aprendizaje con un antagonista de 5-HT₆ selectivo conocido encontró algunos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience; Abstracts, 2000, 26, 680).

Un uso terapéutico potencial para los ligandos de 5-HT₆ es el tratamiento de trastornos de déficit de atención (ADD, también conocido como trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5HT₆ parecen potenciar la actividad de la ruta de dopamina del estriado negro y debido a que ADHD ha estado unido a anormalidades en el caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18 (15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HT₆ pueden atenuar los trastornos de déficit de atención.

La Publicación de Patente Internacional WO 03/066056 Al reseña que el antagonismo del receptor 5-HT₆ puede promover el desarrollo neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero. Otra Publicación de Patente Internacional WO 03/065046 A2 describe un Nuevo variante de receptor 5-HT₆ humano, y propone que el de receptor 5-HT₆ humano se asocia con numerosos otros trastornos.

Los estudios anteriores que examinan la afinidad de diversos ligandos del SNC con utilidad terapéutica o un fuerte parecido estructural a fármacos conocidos sugiere un papel para los ligandos de 5-HT₆ en el tratamiento de esquizofrenia y depresión. Por ejemplo, clozapina (un antipsicótico clínico eficaz) tiene alta afinidad por el subtipo del receptor 5-HT₆. También, varios antidepresivos clínicos tienen alta afinidad por el receptor también y actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T A.; Blackburn, T P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).

Además, recientes estudios in vivo en ratas indican que los moduladores de 5-HT₆ pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de movimiento incluyendo epilepsia (Stean, T; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. 15 Supplement-131 P; y Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T; Stean, T; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7),1606-1612).

Tomados conjuntamente, los estudios anteriores sugieren de manera fuerte que los compuestos que son moduladores del receptor 5-HT₆, es decir, ligandos, pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas que incluyen: el tratamiento de enfermedades...

1. Un compuesto que tiene la Fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:

- Ar representa un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o biciclio, cada uno de los cuales puede además estar sustituido por uno o más sustituyentes independientes y esos sustituyentes se definen como R₁;

R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo alquilo (C₁-C₃) o halo alquilo (C₁-C₃);

R₁ y R₄ de manera independiente representan uno o múltiples sustituciones sobre el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C₁-C₃), halo alquilo (C₁-C₃), alcoxi (C₁ C₃), halo alcoxi (C₁-C₃), ciclo(alquilo (C₃-C₆) o ciclo alcoxi (C₃-C₆);

R₂ cuando está presente, representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C₁-C₃), halo alquilo (C₁-C₃), alcoxi (C₁-C₃) o halo alcoxi (C₁-C₃);

R₃ cuando está presente, representa hidrógeno, alquilo (C₁-C₃) o halo alquilo (C₁-C₃);

R₅ y R₆ representan o bien hidrógeno o metilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Ar es fenilo, naftilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo o benzimidazolilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R₁ y R₄ es un hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, alquilo (C₁-C₃), halo alquilo (C₁-C₃), alcoxi (C₁-C₃), haloalcoxi (C₁-C₃), alcoxi alcoxi (C₁-C₃), hidroxi alcoxi (C₁-C₃), ciclo alquilo (C₃-C₆) o ciclo alcoxi (C₃-C₆).

5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R₂, representa hidrógeno, alquilo (C₁-C₃), halo alquilo (C₁-C₃), alcoxi (C₁-C₃) o halo alcoxi (C₁-C₃).

6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R₃ representa hidrógeno, alquilo (C₁-C₃) o halo alquilo (C₁-C₃).

7. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R₅ y R₆ representa hidrógeno.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre el siguiente grupo:

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-1 H-indol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-metoxiindol;

1-[1-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-bromoindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-cloroindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-fluoroindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-4-cloroindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-6-cloroindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonilindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-metoxiindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-bromoindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-cloroindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-fluoroindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-4-cloroindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-6-cloroindol;

1-[3-(-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-1 H-indol;

1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-metoxiindol;

1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;

1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-bromoindol;

1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-cloroindol;

1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-fluoroindol;

1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-4-cloroindol;

1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-6-cloroindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-Fluoro]bencenosulfonilindol;

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromoindol.

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-3-bromoindol.

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromo-5-fluoroindol.

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromo-4-cloroindol.

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfonilindol.

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfonil-5-metoxi-indol.

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfonil-5-fluoroindol.

1-[3-(-Metilpiperidin-4-il)acetamido]bencenosulfoni-5-fluoroindol.

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)acetamido]bencenosulfonindol.

1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)etilamino]bencenosulfoni-5-fluoroindol.

Sal clorhidrato de 1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-fluoroindol;

Sal clorhidrato de 1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-1H-indol; y un estereoisómero del mismo; y una sal del mismo.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:

- Ar representa un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede además estar sustituidos por uno o más sustituyentes independientes y esos sustituyentes se definen como R₁;

R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo alquilo (C₁-C₃) o halo alquilo (C₁-C₃);

R₁ y R₄ de manera independiente representan uno o múltiples sustituciones sobre el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C₁-C₃), halo alquilo (C₁-C₃), alcoxi (C₁ C₃), halo alcoxi (C₁-C₃), ciclo(alquilo (C₃-C₆) o ciclo alcoxi (C₃-C₆);

R₂ cuando está presente, representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C₁-C₃), halo alquilo (C₁-C₃), alcoxi (C₁-C₃) o halo alcoxi (C₁-C₃);

R₃ cuando está presente, representa hidrógeno, alquilo (C₁-C₃) o halo alquilo (C₁-C₃);

R₅ y R₆ representa o bien hidrógeno o metilo,

que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (a) en la que R₁, R₄, y Ar son como se definen en la reivindicación 1 anterior con un derivado de piperidona de fórmula (b):

en la que, R₅, R₆ y R son como se han definido anteriormente mediante aminación reductora usando un agente reductor/catalizador adecuado en la presencia de un disolvente inerte a temperatura ambiente obteniendo un compuesto de fórmula (I).

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:

- Ar representa un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede además estar sustituido por uno o más sustituyentes independientes y los sustituyentes se definen como R₁;

R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo alquilo (C₁-C₃) o halo alquilo (C₁-C₃);

R₁ y R₄ de manera independiente representan uno o múltiples sustituciones sobre el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C₁-C₃), halo alquilo (C₁-C₃), alcoxi (C₁ C₃), halo alcoxi (C₁-C₃), ciclo (alquilo (C₃-C₆) o ciclo alcoxi (C₃-C₆);

R₂ cuando está presente, representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C₁-C₃), halo alquilo (C₁-C₃), alcoxi (C₁-C₃) o halo alcoxi (C₁-C₃);

R₃ cuando está presente, representa hidrógeno, alquilo (C₁-C₃) o halo alquilo (C₁-C₃);

R₅ y R₆ representa o bien hidrógeno o metilo,

que comprende llevar a cabo la sustitución nucleófila en un compuesto de Fórmula (a) en la que R₁, R₄, y Ar son como se definen en la reivindicación 1 anterior, con un haluro de piperinilo de fórmula (c):

en la que R_s, R₆ y R son como se han definido anteriormente; X representa un átomo de halógeno tal como fluoro, cloro o yodo, usando una base y disolvente inerte adecuados a una temperatura adecuada.

11. Un procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, de manera opcional que incluye

a. convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I)

b. eliminar cualesquiera grupos protectores; o

c. formar una sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado con el receptor 5-HT₆ en un paciente en necesidad del mismo.

13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que dicho trastorno es un trastorno de ansiedad, un trastorno cognitivo, o un trastorno neurodegenerativo.

14. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que dicho trastorno es enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.

15. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que dicho trastorno es trastorno de déficit de atención o trastorno obsesivo compulsivo.

16. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que dicho trastorno es apoplejía o traumatismo craneal.

17. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que dicho trastorno es trastorno de alimentación u obesidad.

18. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 8.

19. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 8 para uso como un medicamento.