Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (Ia) o la Fórmula general (Ib)

Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de micobacterias.

La presente invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de quinolina útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.

Antecedentes de la invención

Mycobacterium tuberculosis es el agente causal de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente fatal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la última década, los casos de TB han aumentando un 20% mundialmente, con la carga máxima en las comunidades más empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la incidencia de la TB aumentará 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años desde la introducción de una quimioterapia eficaz, TB sigue siendo después del SIDA la causa infecciosa principal de mortalidad de adultos en todo el mundo. La complicación de la TB epidémica es la ola creciente de cepas multifármaco-resistentes, y la simbiosis letal con HIV. Las personas que son HIV-positivas y están infectadas con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que las personas que son HIV-negativas y la TB es responsable de la muerte de 1 de cada 3 personas con HIV/SIDA en todo el mundo.

Los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante 2 meses, seguido por isoniazida y rifampicina solas durante 4 meses más. Estos fármacos se continúan durante siete meses adicionales en los pacientes infectados con HIV. Para los pacientes infectados con cepas multifármaco-resistentes de M. tuberculosis, agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxazino y ofloxazino se añaden a las terapias de combinación. No existe ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia con una duración inferior a 6 meses.

Existe una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles regímenes que faciliten la aceptación por el paciente y el suministrador. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son la vía óptima para alcanzar esto. la mayor parte del beneficio del tratamiento se alcanza en los dos primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes se vuelven no infecciosos. La fase de continuación de 4 a 6 meses, o fase de esterilización, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de relapso. Un fármaco esterilizante potente que acorte el tratamiento a dos meses o menos sería extremadamente beneficioso. Son necesarios también fármacos que faciliten la aceptación por requerir una supervisión menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el beneficio máximo.

Como factor de complicación de la TB epidémica se encuentra la incidencia creciente de cepas multifármaco-resistentes o MDR-TB. Hasta cuatro por ciento de todos los casos mundiales se consideran MDR-TB - los que resisten a los fármacos más eficaces del patrón de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina. La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente por la terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta dos años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes de MDR-TB infecciosos continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una alta necesidad médica de un nuevo fármaco con un mecanismo de acción nuevo, que sea capaz de demostrar actividad contra las cepas MDR.

El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de las micobacterias y útiles por consiguiente para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.

Las quinolinas sustituidas fueron ya descritas en US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratamiento de infecciones resistentes a los antibióticos y en WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos. Ninguna de estas publicaciones describe los derivados sustituidos de quinolina de acuerdo con la presente invención.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de quinolina de acuerdo con la Fórmula (Ia) o la Fórmula (Ib)

las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde:

R³ es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;

q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R⁴ y R⁵ son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o

R⁴ y R⁵ juntos y con inclusión del N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;

R⁸ y R⁹ forman juntos el radical =N-CH=CH-;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a...

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (Ia) o la Fórmula general (Ib)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma tautómera del mismo y una forma de N-óxido del mismo,

en donde:

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en donde R⁶ es hidrógeno, alquilo o halo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R⁶ es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R¹ es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R¹ es halo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde p es igual a 1.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R² es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R² es alquiloxi.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R³ es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde R³ es naftilo o fenilo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R³ es naftilo.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde q es igual a cero, 1 ó 2.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde q es igual a 1.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente metilo.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R⁷ es hidrógeno o metilo.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde r es 0, 1 ó 2.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, independientemente unos de otros, R¹ es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi, p = 1, R² es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, R³ es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halo y haloalquilo, q = 0, 1, 2 ó 3, R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R⁴ y R⁵ juntos y con inclusión del N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, R⁶ es hidrógeno, alquilo o halo, r es igual a 0 ó 1 y R⁷ es hidrógeno.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 caracterizado porque, independientemente unos de otros, R¹ es bromo, R² es alquiloxi, R³ es naftilo o fenilo, q = 1, R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo y R⁶ es hidrógeno.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia).

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es:

• 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

• 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol;

• 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

• 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

• 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;

• 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-p-tolil-butan-2-ol;

• 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol; y

• 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol,

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo o una forma de N-óxido del mismo.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede representarse por la fórmula siguiente

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo o un N-óxido del mismo.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que se puede representar por la fórmula siguiente

o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede representarse por la fórmula siguiente

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede representarse por la fórmula siguiente:

o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede representarse por la fórmula siguiente

o un N-óxido del mismo.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede presentarse por la fórmula siguiente

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en donde el compuesto es el diastereoisómero que tiene un punto de fusión de 210ºC, una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en donde el compuesto es el diastereoisómero, que exhibe el valor numérico pCI₅₀ más alto en el ensayo de M smegmatis con relación al otro diastereoisómero de la misma fórmula; o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de dicho diastereoisómero;

en donde dicho ensayo de M. smegmatis se realiza como sigue:

32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 en donde el compuesto es la forma enantiomérica que exhibe el valor CIM numérico más bajo en el ensayo de M. tuberculosis con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula; o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de dicha forma enantiomérica;

en donde dicho ensayo de M. tuberculosis se realiza como sigue:

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 en donde el compuesto es la forma enantiomérica que exhibe el valor numérico CIM más bajo en el ensayo de M. tuberculosis de acuerdo con la reivindicación 32 con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 en donde el compuesto es la forma enantiomérica que exhibe el valor numérico pCI₅₀ más alto en el ensayo de M. smegmatis con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula; o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de dicha forma enantiomérica;

en donde dicho ensayo de M. smegmatis se realiza como sigue:

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 en donde el compuesto es la forma enantiomérica que exhibe el valor numérico pCI₅₀ mayor en el ensayo de M. smegmatis de acuerdo con la reivindicación 34 con relación a la otra forma enantiómera de la misma fórmula.

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un enantiómero que puede obtenerse por separación mediante cromatografía quiral de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 y que exhibe el valor numérico CIM más bajo en el ensayo de M. tuberculosis con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula; o una sal de se añaden de ácido farmacéuticamente aceptable de dicha forma enantiomérica; en donde dicho ensayo de M. tuberculosis se realiza como sigue:

37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 en donde el compuesto es un enantiómero que puede obtenerse por separación mediante cromatografía quiral de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 y que exhibe el valor numérico CIM más bajo en el ensayo de M. tuberculosis de acuerdo con la reivindicación 36 con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula.

38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para uso como medicamento.

39. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.

40. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 o una composición de acuerdo con la reivindicación 39 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad micobacteriana.

41. Uso de acuerdo con la reivindicación 40 en donde la enfermedad micobacteriana está causada por Mycobacterium tuberculosis.

42. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la reacción siguiente:

en donde R¹, p, R², R³, q, R⁴, R⁵, R⁶ y R⁷ se definen como en la Fórmula (Ia).