Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

Derivados de quinolina antibacterianos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina sustituidos útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, incluyendo pero sin limitarse a enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o estreptococos patógenos.

Antecedentes de la invención

Mycobacterium tuberculosis es el agente patógeno de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente mortal con una distribución mundial. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren por tuberculosis al año. En la última década, los casos de TB han aumentado un 20% en todo el mundo con la carga más alta en las comunidades más empobrecidas. Si se mantienen estas tendencias, la incidencia de TB aumentará un 41% en los próximos veinte años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, tras el SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad adulta en el mundo. Para complicar la epidemia de TB está el progreso creciente de cepas resistentes a múltiples fármacos, y a la simbiosis letal con el VIH. Las personas seropositivas para VIH e infectadas con TB tienen una probabilidad de desarrollar TB activa 30 veces mayor que las personas que son seronegativas para VIH, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo.

Todos los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican la combinación de múltiples agentes. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido de isoniazida y rifampicina en solitario durante cuatro meses más. Estos fármacos se mantienen durante siete meses más en pacientes infectados con VIH. Para pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples fármacos, se añaden agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina a las terapias de combinación. No existe un único agente que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni ninguna combinación de agentes que ofrezca la posibilidad de una terapia de menos de seis meses de duración.

Existe una gran necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual, permitiendo regímenes que faciliten el cumplimiento por el paciente y el proveedor. Regímenes más cortos y que requieran menor supervisión ofrecen la mejor manera de conseguirlo. La mayoría del beneficio del tratamiento llega en los 2 primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, cuando se suministran conjuntamente cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce enormemente, y los pacientes se convierten en no infecciosos. Se requiere la fase de continuación, o esterilizante, de 4 a 6 meses, para eliminar los bacilos persistentes y reducir al mínimo el riesgo de recaída. Un potente fármaco esterilizante que acorte el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficioso. También se necesitan fármacos que faciliten el cumplimiento al requerir una supervisión menos intensiva. Obviamente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de la administración del fármaco proporcionaría el máximo beneficio.

Una complicación de la epidemia de TB es la creciente incidencia de cepas resistentes a múltiples fármacos o MDR-TB. Hasta el cuatro por ciento de todos los casos en el mundo se consideran MDR-TB - aquellos resistentes a los fármacos más eficaces del estándar de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina. MDR-TB es mortal cuando no se trata, y puede no tratarse adecuadamente a través de la terapia estándar, con lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes con MDR-TB infecciosa siguen difundiendo la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que es probable que demuestre actividad contra cepas resistentes a fármacos, en particular MDR.

El término "resistente a fármacos", como se usa anteriormente o en lo sucesivo, es un término bien comprendido por el experto en microbiología. Un Mycobacterium resistente a fármacos es un Mycobacterium que ya no es susceptible a al menos un fármaco anteriormente eficaz; que ha desarrollado la capacidad para resistir el ataque de antibióticos por al menos un fármaco anteriormente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede transmitir a su progenie esa capacidad de resistencia. Dicha resistencia puede deberse a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana, que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a fármacos diferentes. La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debida a una bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos), que son en la actualidad los dos fármacos anti-TB más potentes. De este modo, siempre que se use aquí anteriormente o en lo sucesivo, "resistente a fármacos" incluye resistente a múltiples fármacos.

Otro factor en el control de la epidemia de TB es el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), alrededor de 2 mil millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, aunque asintomáticamente. Alrededor de 10% de estos individuos están en riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. La epidemia global de TB es alimentada por la infección de pacientes seropositivos a VIH con TB, y surge de cepas de TB resistentes a múltiples fármacos (MDR-TB). La reactivación de TB latente es un factor de riesgo elevado para el desarrollo de la enfermedad, y da cuenta del 32% de las muertes en individuos infectados por VIH. Para controlar la epidemia de TB, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan exterminar bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente se puede reactivar para provocar enfermedad por varios factores como supresión de la inmunidad del hospedante por el uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor a de necrosis tumoral o interferón-?. En el caso de pacientes positivos a VIH, el único tratamiento profiláctico disponible para TB latente son los regímenes de rifampicina, pirazinamida durante dos-tres meses. La eficacia del régimen de tratamiento todavía no está clara, y además la duración de los tratamientos es una restricción importante en entornos con fuentes limitadas. Por tanto, existe una drástica necesidad de identificar nuevos fármacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que posean bacilos de TB latentes. Los bacilos de Koch entra en individuos sanos mediante inhalación; son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmunitaria y a la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados por células T. Después de un período de 6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del hospedante provoca la muerte de las células infectadas mediante necrosis y acumulación de material caseoso con ciertos bacilos extracelulares, rodeado por macrófagos, células epiteloides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de individuos sanos, la mayoría de las micobacterias son exterminadas en estos entornos, pero una pequeña proporción de los bacilos todavía sobreviven y se piensa que existen en un estado hipometabólico, no replicante, y son tolerantes al exterminio mediante fármacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en entornos fisiológicos alterados, incluso durante toda la vida del individuo, sin mostrar ningún síntoma clínico de la enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos, estos bacilos latentes se pueden reactivar para provocar la enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno patofisiológico en lesiones humanas, a saber, tensión por oxígeno reducido, limitación de nutrientes, y pH ácido. Se ha postulado que estos factores hacen a estas bacterias fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos antimicobacterianos.

Además del manejo de la epidemia de TB, existe el problema emergente de la resistencia a agentes antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos...

1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en las que Q representa un radical de fórmula

p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;

q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R¹ es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR¹¹, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^5aR^4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^5aR^4aN-, R^5aR^4aN-C(=O)-, o Het;

R² es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula

en la que Y es CH₂, O, S, NH o N-alquilo;

R³ es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o

R^3a es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo;

R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH₂; o

R⁴ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;

R^4a y R^5a, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;

R⁶ es arilo¹ o Het;

R⁷ es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;

R⁸ es hidrógeno o alquilo;

R⁹ es oxo; o

R⁸ y R⁹ juntos forman el radical -CH=CH-N=;

R¹¹ es hidrógeno o alquilo;

Arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, alquenilo C_2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;

arilo¹ es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;

un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos o un solvato de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que alquilo representa alquilo C_1-6.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R¹ es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo C_1-6 o alquil C_1-6-oxi.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es igual a 1.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R² es hidrógeno, alquil C_1-6-oxi o alquil C_1-6-tio.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R² es metiloxi.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R³ es alquilo C_1-6, aril-alquilo C_1-6, arilo, o Het.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^3a es ciano, alquilo C_1-6 o aril-alquilo C_1-6.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q es igual a 1, 2 ó 3.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R⁴ y R⁵ representan alquilo C_1-6, o en el que R⁴ y R⁵ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R⁴ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazoldin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6 o aril-alquilo C_1-6.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R⁴ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en hexahidro-1H-1,4-diazepinilo o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6 o aril-alquilo C_1-6.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R⁶ es fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o alquil C_1-6-oxi.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R⁷ es hidrógeno.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Q es un radical de fórmula (a-1).

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que Q es un radical de fórmula (a-2).

19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R¹ es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo C_1-6 o alquil C_1-6-oxi; R² es hidrógeno, alquil C_1-6-oxi o alquil C_1-6-tio; R³ es alquilo C_1-6, aril-alquilo C_1-6, arilo, o Het; R⁴ y R⁵ son alquilo C_1-6; o R⁴ y R⁵, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, o 2,5-diazabiciclo[2.2.]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6 o aril-alquil C_1-6; R⁶ es fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o alquil C_1-6-oxi; R⁷ es hidrógeno; q es 1, 2 ó 3; p es 1; Q es un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).

20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de

una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, un N-óxido de los mismos, o un solvato de los mismos.

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como una medicina.

22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso como una medicina para el tratamiento de una infección bacteriana.

23. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

24. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que la infección bacteriana es una infección bacteriana con una bacteria grampositiva.

25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que la bacteria grampositiva es Streptococcus pneumonia o Streptococcus aureus.

26. Un compuesto de fórmula

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

en el que W₁ representa un grupo saliente adecuado, y en el que las variables son como se definen en la reivindicación 1.

27. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por

a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) o (II-d) con un ácido adecuado,

en las que R¹, R², R³, R^3a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸ R⁹, p y q son como se definen en la reivindicación 1;

b) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II-a), (II-b) con SOCl₂ en presencia de un disolvente adecuado,

en las que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, p y q son como se definen en la reivindicación 1;

c) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (IIIa) o (IIIb) con un intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado

en las que R¹, R², R³, R⁴, R⁵ R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, p y q son como se definen en la reivindicación 1, y en las que W₁ representa un grupo saliente adecuado;

d) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (VII) con cianometilacetato de dietilo en presencia de hidruro de sodio y un disolvente adecuado,

en las que R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, p y q son como se definen en la reivindicación 1;

o, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y posteriormente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en una sal de adición de ácidos no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con una base, o, a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácidos en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de bases en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, aminas cuaternarias o formas de N-óxido de los mismos.

28. Una combinación de (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales.

29. Un producto que contiene (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.

30. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que la bacteria grampositiva es Staphylococcus aureus resistente a meticilina.