DERIVADOS DE QUINAZOLINA Y SU USO COMO PRODUCTOS FARMACEUTICOS.

Un compuesto de fórmula (I):

Derivados de quinazolina y su uso como productos farmacéuticos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinazolina, a un procedimiento para su preparación, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen como principios activos y a su uso en terapia.

El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativas) se caracteriza por una proliferación celular incontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la proliferación celular con frecuencia parece tener lugar como resultado de la lesión genética en rutas celulares que controlan el avance por el ciclo celular.

En las eucariotas, el ciclo celular está controlado en gran parte por una cascada ordenada de fosforilación de proteínas. Se han identificado ahora diversas familias de proteínas quinasas que desempeñan papeles críticos en esta cascada. La actividad de muchas de estas quinasas se encuentra incrementada en tumores humanos si se comparan con el tejido normal. Esto se puede producir, o bien por niveles aumentados de expresión de la proteína (como resultado de multiplicación génica, por ejemplo), o bien por cambios en la expresión de coactivadores o proteínas inhibitorias.

Los primeros identificados y más extensamente estudiados de estos reguladores del ciclo celular han sido las quinasas dependientes de ciclina (o CDK, por sus siglas en inglés). La actividad de las CDK específicas en tiempos específicos es esencial tanto para la iniciación como el progreso coordinado por el ciclo celular. Por ejemplo, parece que la proteína CDK4 controla la entrada en el ciclo celular (la transición G0-G1-S) por fosforilación del producto génico del retinoblastoma pRb. Esto estimula la liberación del factor de transcripción E2F de pRb, que actúa entonces aumentando la transcripción de los genes necesarios para entrar en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se estimula por unión a una proteína asociada, la ciclina D. Una de las primeras demostraciones de un vínculo directo entre el cáncer y el ciclo celular se hizo con la observación de que se multiplicaba el gen Ciclina D1 y aumentaban los niveles de la proteína ciclina D (y por lo tanto aumentaba la actividad de CDK4) en muchos tumores humanos (véase una revisión en Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in cancer Biology 6: 63-72). Otros estudios (Loda et al., 1.997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al. 1.996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) han demostrado que los reguladores negativos de la función de las CDK con frecuencia se reducen o se eliminan en tumores humanos, conduciendo de nuevo a la activación inapropiada de estas quinasas.

Más recientemente, se han identificado proteínas quinasas que son estructuralmente distintas de la familia CDK que juegan papeles críticos en la regulación del ciclo celular y que también parecen ser importantes en la oncogénesis. Estas incluyen los homólogos humanos recién identificados de las proteínas aurora de Drosophila y Ipl1 de S. cerevisiae. Drosofila aurora y S. cerevisiae Ipl1, que son altamente homólogas al nivel de secuencias de aminoácidos, codifican las serina/treonina proteína quinasas. Se sabe que tanto aurora como Ipl1 están implicadas en el control de la transición desde la fase G2 del ciclo celular por la mitosis, función del centrosoma, formación de un huso mitótico y la separación/segregación apropiada de cromosomas, en células hijas. Los dos homólogos humanos de estos genes, denominados aurora-1 y aurora-2, codifican las proteínas quinasas reguladoras del ciclo celular. Estas presentan un máximo de expresión y actividad de quinasa en la frontera G2/M (aurora-2) y en la mitosis misma (aurora-1). Diversas observaciones implican la afectación de las proteínas aurora humanas y en particular aurora-2 en el cáncer. El gen aurora-2 acota al cromosoma 20q13, una región que con frecuencia se multiplica en los tumores humanos incluyendo los tumores tanto de mama como de colon. Aurora-2 puede ser el principal gen objetivo de esta multiplicación, puesto que se multiplica el ADN de aurora-2 y el ARNm de aurora-2 está sobreexpresado en más del 50% de los cánceres colorrectales humanos primarios. En estos tumores los niveles de proteínas aurora-2 parecen enormemente elevados comparado con tejido normal adyacente. Además, la transinfección de fibroblastos de roedores con aurora-2 humana conduce a la transformación, confiriendo la capacidad para crecer en agar blando y formar tumores en ratones sin sistema inmune (Bischoff et al., 1.998, The EMBO Journal. 17 (11): 3052-3065). Otro trabajo (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93) ha mostrado que la sobreexpresión artificial de aurora-2 conduce a un aumento en el número de centrosomas y un aumento en la aneuploidía.

Hay que destacar que también se ha demostrado que la supresión de la expresión y función de aurora-2 por tratamiento con oligonucleótidos antisentido de líneas celulares de tumores humanos (documentos WO 97/22702 y WO 99/3778) conduce a la detención del ciclo celular en la fase G2 del ciclo celular y ejerce un efecto antiproliferativo en estas líneas celulares de tumores. Esto indica que la inhibición de la función de aurora-2 tendrá un efecto antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de tumores humanos y otras enfermedades hiperproliferativas.

Se ha propuesto hasta ahora una serie de derivados de quinazolina para usar en la inhibición de diversas quinasas. Por ejemplo, los documentos WO 96/09294, WO 96/33981, EP 0837063 y US 5821246 describen el uso de determinados compuestos de quinazolina como inhibidores del receptor de tirosina quinasa, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. Los documentos WO 97/22596, WO97/30035, WO98/13354 y WO97/32856 proporcionan derivados de quinazolina que tienen actividad inhibidora contra el receptor de tirosina quinasa VEGF, y se conocen otros derivados de quinazolina que tienen actividad contra PDGF-R (documento EP 0860433), EGF-R (documento US 5710158) así como otras tirosina quinasas (documentos WO 99/35146, WO 99/35146).

Los autores de la invención han encontrado un compuesto que inhibe el efecto de la quinasa aurora-2 y que por lo tanto, es útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, en particular enfermedades tales como el cáncer colorrectal o de mama en los que se sabe que la quinasa aurora-2 es activa.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En particular, el compuesto de la invención es útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer y en particular cánceres en los que está favorecida la expresión de aurora-2 tales como los cánceres de colon o mama.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. En el caso de que el compuesto de Fórmula (I) incluya un grupo funcional ácido, las sales pueden ser sales de base tales como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o aminoácidos, por ejemplo, lisina. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal de sodio.

El compuesto de fórmula (I) se puede preparar por métodos conocidos en la técnica o por métodos análogos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII')

en la que

R^1' es hidrógeno o un precursor del mismo;

R^2'' es metoxi, o un precursor del mismo;

R^3'' es 3-morfolinopropoxi, o un precursor del mismo;

R^4' es hidrógeno, o un precursor del mismo, y

R⁸⁵ es un...

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un método para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII')

en la que

R^1' es hidrógeno, o un precursor del mismo;

R^2'' es metoxi, o un precursor del mismo;

R^3'' es 3-morfolinopropoxi, o un precursor del mismo;

R^4' es hidrógeno, o un precursor del mismo; y

R⁸⁵ es un grupo saliente,

con un compuesto de fórmula (IX'):

en la que X es N, R⁷ y R⁸ son hidrógeno, y R⁸⁶ es un grupo de fórmula NHZR⁶⁴ en la que Z es CO, y R⁶⁴ es fenilo; y después, si conviene o es necesario convertir un grupo precursor de R^1', R^2'', R^3'' o R^4' en un grupo R^1', R^2'', R^3'' y R^4' respectivamente.

3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el uso es en un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.